兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療研究進(jìn)展

(桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林 541100)

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病是一種骨髓大量原始和幼稚的淋巴細(xì)胞異常增生的血液癌癥。這些異常增生的白細(xì)胞不僅不能像正常淋巴細(xì)胞一樣工作，而且會(huì)抑制正常造血。此外，隨著血液和骨髓中白血病細(xì)胞數(shù)量的增加，健康的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的空間也會(huì)減少。這可能是導(dǎo)致感染、貧血和易出血的原因[1]。兒童和成人均可見(jiàn)急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)，但其發(fā)病高峰在2～5歲之間[2]。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童期最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占所有兒童癌癥的25%。85%的兒童ALL病例屬于B系淋巴細(xì)胞白血病，T系淋巴細(xì)胞白血病占兒童ALL病例的10%～15%[3-4]。過(guò)去，ALL難以治療，但現(xiàn)在的存活率高達(dá)80%～90%[5]。本文對(duì)目前關(guān)于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療進(jìn)展綜述如下。

1 兒童ALL的治療分階段進(jìn)行[6]

緩解誘導(dǎo)：這是治療的第一階段，目的是殺死在血液和骨髓中的白血病細(xì)胞。鞏固/強(qiáng)化：這是治療的第二階段，一旦白血病得以緩解，就開(kāi)始第二階段的治療，其目標(biāo)是殺死體內(nèi)殘留的、可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的白血病細(xì)胞。維護(hù)：這是治療的第三階段，目的是殺死可能再生長(zhǎng)并引起復(fù)發(fā)的任何剩余白血病細(xì)胞。通常，癌癥治療的劑量要比誘導(dǎo)緩解和鞏固/強(qiáng)化階段所用的劑量低。在維持治療期間不按醫(yī)生的指示服藥會(huì)增加癌癥復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，這也稱為繼續(xù)治療階段。

2 目前治療手段

2.1化學(xué)療法 化學(xué)療法主要是用于第一階段的緩解誘導(dǎo)治療手段。這個(gè)階段主要是用化療藥物殺死或者阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在白血病細(xì)胞還沒(méi)產(chǎn)生耐藥性前用化療的方法迅速且最大限度殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能。主要采用VDLP(D)[7-8]：長(zhǎng)春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)、門(mén)冬酰胺酶(LAA)、Prednisone潑尼松(用于VDLP方案)或地塞米松(DMX用于VDLD方案)。研究表明，地塞米松在年輕患者中比潑尼松具有更好的抗白血病作用，但在10歲及以上的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異[9]。隨著化療方案的不斷完善，ALL患兒的總體生存率已可達(dá)90%，長(zhǎng)期無(wú)病生存率達(dá)80%[9]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2018年12月批準(zhǔn)了Asparlas(calaspargase pegol-mknl，Servier Pharmaceuticals，Boston，USA)用于21歲以下兒童和年輕人的ALL，天冬酰胺酶是ALL治療的重要組成部分[10]。超過(guò)95%的新診斷為ALL的兒童在誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解，并且大約80%的接受包括天冬酰胺酶藥物在內(nèi)的多藥物化療，有望成為長(zhǎng)期幸存者[11]。

2.2靶向基因治療 雖然化學(xué)療法已使大部分兒童ALL患者獲得完全緩解，但是仍然有20%～30%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，5年OS(總生存期)率僅為40%～50%[12]。因此，仍然需要新穎的治療方法來(lái)改善高?；驈?fù)發(fā)性ALL的預(yù)后?；蛑委熅褪菍⒛撤N遺傳物質(zhì)導(dǎo)入靶細(xì)胞，以干擾、重新獲得和開(kāi)啟某種基因的功能，從而達(dá)到治療疾病的目的[13]。關(guān)于基因靶向治療的研究，如霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑、去甲基化藥物、酪氨酸激酶(BTK)抑制劑、FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑、JAK-STAT抑制劑等，已取得一定的研究進(jìn)展[12]。并且有研究表明，60例靶向基因治療的ALL患者，總有效率為91.67%，這表明靶向基因治療對(duì)于ALL患者具有積極的治療作用[14]。隨著基因靶向治療的不斷發(fā)展，血液腫瘤的治療不再局限于放化療，基因靶向治療將呈現(xiàn)出可觀的治療前景。

2.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療 白血病以化療為主要治療手段，但是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如腦實(shí)質(zhì)或周?chē)窠?jīng)的白血病浸潤(rùn)、髓外占位性白血病浸潤(rùn)等，由于存在血腦屏障，使得常規(guī)劑量的化療藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)達(dá)不到有效的血藥濃度，導(dǎo)致隱藏在這些地方的白血病細(xì)胞得以逃逸，而成為復(fù)發(fā)的根源。這種情況下，局部放療常有較好的療效。放射治療的方式取決于所治療癌癥的類型。外部放射療法可用于治療已擴(kuò)散或可能擴(kuò)散至腦、脊髓或睪丸的兒童ALL[6]。 在急性淋巴細(xì)胞白血病中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累是主要的臨床問(wèn)題。盡管在許多情況下未檢測(cè)到CNS白血病，但仍需要預(yù)防性CNS導(dǎo)向的常規(guī)鞘內(nèi)化療才能實(shí)現(xiàn)無(wú)復(fù)發(fā)生存，這表明大多數(shù)患者都表現(xiàn)出亞臨床CNS表現(xiàn)。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)指導(dǎo)的治療與長(zhǎng)期后遺癥有關(guān)，包括神經(jīng)認(rèn)知缺陷和繼發(fā)性腫瘤。因此，需要了解介導(dǎo)白血病細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分子機(jī)制和途徑，以識(shí)別預(yù)防和治療干預(yù)措施的靶標(biāo)，并開(kāi)發(fā)替代中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療策略[15]。在所有癌癥中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的顱內(nèi)出血發(fā)生率最高，顱內(nèi)出血常見(jiàn)于急性白血病患兒，而且通常致命[16]。腦出血仍然是血液系統(tǒng)惡性腫瘤死亡的原因，天冬酰胺酶是治療急性淋巴細(xì)胞白血病的關(guān)鍵藥物。天冬酰胺酶的毒性包括凝血病，例如血栓形成或出血傾向[17-18]。因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定由天冬酰胺酶誘導(dǎo)的凝血功能障礙的共識(shí)指南，并確定兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤的腦出血病例中的具體治療。

2.4干細(xì)胞移植 干細(xì)胞移植包括骨髓移植、外周血造血干細(xì)胞移植、臍帶血移植。造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT)對(duì)于復(fù)發(fā)和高風(fēng)險(xiǎn)ALL的兒童是一種有效的治療選擇[19]。雖然兒童ALL的生存率已經(jīng)有了很大的提高，但是，20%～25%的復(fù)發(fā)患者的總體預(yù)后較差，同種異體造血干細(xì)胞移植為其提供了最佳的治愈機(jī)會(huì)[20]。干細(xì)胞移植很少被用作兒童和青少年ALL的初始治療。它更經(jīng)常用于治療復(fù)發(fā)ALL[6，21]。

2.5嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞治療 CAR-T(chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是非常有前景的腫瘤治療方式之一[22]。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過(guò)程，正是在這一系列的演化過(guò)程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。 CAR-T細(xì)胞療法是一種針對(duì)血液癌癥的癌癥療法，它可能以其在治療B細(xì)胞血液惡性腫瘤中的作用而聞名。CD19是一種表面蛋白，在大多數(shù)B譜系淋巴細(xì)胞上高表達(dá)，而不在B譜系外的正常組織上[23]，迄今為止，研究最多的靶標(biāo)是CD19，這是一種基于CAR的有吸引力的靶標(biāo)，因?yàn)樗嬖谟诖蠖鄶?shù)B細(xì)胞白血病和淋巴瘤中，但在B細(xì)胞譜系以外的任何正常組織中均不存在[24]。腫瘤免疫療法一直是癌癥治療中最有趣的研究領(lǐng)域。CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用最近在患者中取得了優(yōu)異的臨床結(jié)果，尤其是那些具有CD19陽(yáng)性血液惡性腫瘤的患者。這一現(xiàn)象引發(fā)了人們對(duì)CAR-T細(xì)胞治療癌癥的興趣，特別是對(duì)于實(shí)體瘤。然而，CAR-T細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中的表現(xiàn)不如血液病中那樣令人滿意[25]。患者特異性的CAR-T治療已成為一種有力且可能治愈癌癥的療法，尤其是對(duì)于CD19陽(yáng)性血液學(xué)惡性腫瘤。實(shí)際上，CD19導(dǎo)向的CART(CART-19)細(xì)胞療法tisagenlecleucel(Kymriah)已于2017年8月30日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于ALL[26]。用于患有復(fù)發(fā)或難治性(R/R)B細(xì)胞ALL的小兒患者和年輕人(年齡不超過(guò)25歲)[27]。據(jù)文獻(xiàn)資料報(bào)道，Maude SL等[28]的研究發(fā)現(xiàn)30例接受CTL019復(fù)發(fā)或難治性ALL的兒童和成人的完全緩解率達(dá)到90%。靶向CD19的嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細(xì)胞在復(fù)發(fā)/難治性ALL有顯著的療效，但毒性[(包括細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性)]限制了其廣泛應(yīng)用[29]。最近研究表明，Sara Ghorashian等[30]開(kāi)發(fā)出一種親和力低于FMC63、更快靶向癌細(xì)胞并減少副作用的新型CAR-T細(xì)胞療法。在這種方法中，患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造后含有一種稱為CAT-19的新型CAR分子。該研究發(fā)現(xiàn)在接受這種CAR-T細(xì)胞治療后，不僅沒(méi)有削弱實(shí)際的治療效果，還可能提高它的療效，而且副作用更小。這使得CAT-19 CAR-T細(xì)胞療法具有能夠改善這些患者的預(yù)后的潛力。從CAR-T細(xì)胞療法的研究中，可以看出CAR-T細(xì)胞療法在治療白血病方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。CAR-T細(xì)胞免疫療法對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的成功預(yù)示著惡性疾病治療的新紀(jì)元[31]。

3 總結(jié)及展望

白血病是一種癌癥，但白血病并非是絕癥。隨著科學(xué)研究以及醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展以及CAR-T細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用，白血病的患者治療效果越來(lái)越好。CD19 CAR-T細(xì)胞療法是一種有前途的治療策略，可顯著改善復(fù)發(fā)患者或難治性B細(xì)胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前和臨床研究中患者的病情。盡管仍有大量的生物學(xué)問(wèn)題亟待解決，比如尋找更好的靶標(biāo)，制定最佳的治療方案，降低CAR-T細(xì)胞療法的的副作用。但是隨著ALL的治療科學(xué)研究、臨床研究進(jìn)展以及CAR-T細(xì)胞療法研究的快速發(fā)展，有望研究出治愈ALL的的藥物。我們期待這項(xiàng)科學(xué)研究的進(jìn)步，能夠早日轉(zhuǎn)化為更安全、更有效的臨床療法，造福人類！