IL-22與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的研究進(jìn)展

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，廣西 百色 533000)

白細(xì)胞介素-22(interleukin-22，IL-22)屬于白介素10家族的一個(gè)成員，是在2000年Dumoutier L等[1]使用IL-9刺激小鼠淋巴瘤細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2、Th17的一種新型細(xì)胞因子。IL-22的生物學(xué)作用與細(xì)胞因子的環(huán)境相關(guān)，在不同的疾病、不同疾病階段中發(fā)揮不同的作用，臨床發(fā)現(xiàn)IL-22作用于與外界相通的上皮細(xì)胞，影響上皮細(xì)胞的再生及屏障功能，研究發(fā)現(xiàn)IL-22與自身免疫性疾病、皮膚病、消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，因其功能復(fù)雜多變，成為近年研究的熱點(diǎn)，在呼吸系統(tǒng)IL-22與特發(fā)性肺纖維化、哮喘、肺結(jié)核、急性肺損傷等相關(guān)，但其作用機(jī)制仍不確定，本文就IL-22在特發(fā)性肺纖維化、細(xì)菌性肺炎、支氣管哮喘、肺結(jié)核、急性肺損傷等呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL-22生物學(xué)特性

人IL-22基因位于染色體12q15上，長(zhǎng)度約6 kb，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，其結(jié)構(gòu)由A、B、C、D、E、F 6個(gè)α螺旋組成，最初被命名為IL-10相關(guān)T細(xì)胞衍生誘導(dǎo)因子(interleukin 10-related T cell-derived inducible factor)，是一種由179個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，與小鼠和人類IL-10細(xì)胞因子具有20%以上的同源性[1]；IL-22主要由Th1、Th17、Th22細(xì)胞分泌，CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞及先天性淋巴細(xì)胞也分泌少量IL-22，其作用于如肝、肺、胰、腎、胸腺和皮膚等組織中的非造血上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞如黏膜表面的上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，并調(diào)控其再生和屏障功能[2]；IL-22受體是由IL-22R1亞基和IL-10R2亞基組合形成異源性二聚體跨膜受體復(fù)合物，IL-10R2在多種組織細(xì)胞中均有表達(dá)，但I(xiàn)L-22R1主要表達(dá)在呼吸道、消化道等黏膜上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及組織細(xì)胞中表達(dá)，IL-22R1分布限制了IL-22作用范圍。受體復(fù)合物激活Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)信號(hào)通路發(fā)揮作用，還可以激活p38絲裂原活化蛋白激酶、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、c-Jun氨基端激酶使STAT1和STAT5磷酸化啟動(dòng)下游信號(hào)通路[3]；其功能復(fù)雜多變，具有抗炎、促炎雙重作用，其功能表現(xiàn)主要取決于特定的環(huán)境，包括位置、隔離因子的存在和其他細(xì)胞因子的相對(duì)數(shù)量/濃度，位置環(huán)境等不同，作用也不盡相同。IL-22主要參與黏膜屏障的保護(hù)以及保護(hù)宿主免受皮膚、肺和腸道微生物寄生蟲(chóng)的侵害[4]。肺是進(jìn)行氣體交換的重要器官，而肺與外界環(huán)境聯(lián)系主要通過(guò)上皮細(xì)胞，肺上皮細(xì)胞不僅能通過(guò)覆蓋肺的表面形成物理屏障的作用，還能抵抗病原體入侵，并啟動(dòng)環(huán)境和機(jī)體免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜相互的作用，在呼吸系統(tǒng)中，IL-22通過(guò)調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞的功能以及誘導(dǎo)上皮細(xì)胞生成、調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)的分子。

2 IL-22與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性

2.1IL-22與特發(fā)性肺纖維化 特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種慢性肺間質(zhì)疾病，病情進(jìn)行性進(jìn)展導(dǎo)致肺功能逐漸下降，最后多因呼吸功能衰竭死亡，病死率高，預(yù)后差。至今為止，該病治療仍以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為主，無(wú)特效治療方法。特發(fā)性肺纖維化與多種炎癥因子及免疫反應(yīng)相關(guān)，IL-22通過(guò)介導(dǎo)炎癥、免疫調(diào)節(jié)參與特發(fā)性肺纖維化的病理生理過(guò)程。馬雪梅等[5]研究發(fā)現(xiàn)IPF患者外周血Th22細(xì)胞和血清IL-22水平明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明Th22細(xì)胞及IL-22可能在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病過(guò)程有不可忽視的作用，經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，Th22細(xì)胞、IL-22水平明顯下降。Liang M等[6]發(fā)現(xiàn)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠，肺組織中IL-22水平顯著下降，應(yīng)用重組IL-22后小鼠肺纖維化上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象抑制，改善細(xì)胞受損，說(shuō)明IL-22在肺纖維化中起治療作用，也為IL-22在肺纖維化的免疫治療提供新的思路。Bayes HK等[7]研究發(fā)現(xiàn)IL-22在成人肺囊性纖維化的肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生，在小鼠模型中IL-22對(duì)肺囊性纖維化病人銅綠假單胞菌感染無(wú)關(guān)，但發(fā)現(xiàn)IL-22可以使肺纖維化小鼠體重減輕，然而營(yíng)養(yǎng)不良嚴(yán)重影響肺囊性纖維化患者生存及生活質(zhì)量，說(shuō)明IL-22與肺囊性纖維化預(yù)后相關(guān)。Th17細(xì)胞可以分泌IL-22、IL-17，研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞如IL-17等通過(guò)釋放促炎因子表達(dá)，招募中性粒細(xì)胞導(dǎo)致組織損傷，IL-17參與肺纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Galati D等[8]研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17細(xì)胞失衡，導(dǎo)致肺部膠原纖維增生及免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致特發(fā)性肺纖維化。不僅在呼吸系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)IL-22通過(guò)介導(dǎo)炎癥，損傷修復(fù)，及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程，在糖尿病腎病、肝纖維化、胰腺纖維化等多種有關(guān)纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。

2.2IL-22與細(xì)菌性肺炎 肺炎是兒童常見(jiàn)病，也是全球5歲以下兒童的首位死因，占5歲以下兒童死亡人數(shù)的16%。肺炎的嚴(yán)重程度取決于宿主抵抗感染的能力和對(duì)微生物毒力作用之間的相互作用。呼吸道上皮細(xì)胞在肺部屏障中起重要作用，其免疫作用的強(qiáng)弱關(guān)系到肺部疾病的嚴(yán)重程度。IL-22和其他IL-10家族細(xì)胞因子能促進(jìn)上皮細(xì)胞各種趨化因子的表達(dá)，這些趨化因子可能有助于將白細(xì)胞招募到感染部位，并發(fā)揮抗感染作用[9]。Trevejo-Nunez G等[10]研究發(fā)現(xiàn)在肺炎鏈球菌感染的小鼠模型中，IL-22通過(guò)誘導(dǎo)IL-6、IL-23及干擾素α等抗炎因子的表達(dá)從而減輕小鼠肺炎鏈球菌感染，而IL-22基因敲除的小鼠肺炎鏈球菌感染明顯加重，給予重組IL-22后感染明顯減輕，說(shuō)明IL-22在肺炎鏈球菌感染中具有抗炎作用。Barthelemy A等[11]研究表明在甲型流感感染后繼發(fā)肺炎鏈球菌感染模型中，經(jīng)過(guò)應(yīng)用外源性重組IL-22，其可增強(qiáng)黏膜屏障功能并阻止甲型流感病毒感染的小鼠單核細(xì)胞的聚集，從而減少繼發(fā)細(xì)菌感染，對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用。Abood RN等[12]研究發(fā)現(xiàn)IL-22通過(guò)上皮完整性和抗微生物肽的誘導(dǎo)促進(jìn)肺中的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌宿主防御，在流感感染后繼發(fā)細(xì)菌感染，IL-22結(jié)合蛋白(IL-22 binding protein，IL-22BP)破壞上皮屏障功能和減少脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2表達(dá)，加重細(xì)菌感染，因此通過(guò)抑制IL-22BP活性，維持肺內(nèi)上皮的完整，成為嚴(yán)重細(xì)菌感染中免疫治療的新途徑。同樣，Broquet A等[13]在銅綠假單胞菌感染小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，IL-22缺失可導(dǎo)致肺部感染加重，而在應(yīng)用重組IL-22或中和IL-22BP，IL-22增多可調(diào)節(jié)肺中性粒細(xì)胞聚集增加，保護(hù)肺上皮細(xì)胞，減輕銅綠假單胞菌感染小鼠的肺部病變。Van Maele等[14]研究發(fā)現(xiàn)肺黏膜在穩(wěn)定狀態(tài)下含有ILC3，在急性肺炎鏈球菌肺部感染時(shí)，ILC3可通過(guò)DCs和myd88依賴信號(hào)傳導(dǎo)途徑被激活產(chǎn)生IL-22，應(yīng)用Toll樣受體5激動(dòng)劑鞭毛蛋白刺激肺ILC3產(chǎn)生IL-22，而減輕肺炎鏈球菌感染。在C57BL/6小鼠肺炎模型中，表達(dá)蛋白酶Ⅳ的肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌合并肺部感染可導(dǎo)致肺炎球菌菌血癥及更高的死亡率，蛋白酶Ⅳ在體內(nèi)消耗IL-22，血清中IL-22水平降低，加重肺炎球菌性肺炎[15]。

2.3IL-22與支氣管哮喘 研究認(rèn)為T(mén)h1/Th2的失衡被認(rèn)為是哮喘的主要特征[15-16]。盡管Th2細(xì)胞可以解釋哮喘的多種特征，但哮喘的異質(zhì)性和復(fù)雜性比Th2細(xì)胞要復(fù)雜得多。最近研究發(fā)現(xiàn)IL-22可能在哮喘的發(fā)病機(jī)制中有一定的作用，目前仍不明確，特別是IL-22在哮喘中是起促炎或抗炎作用仍在研究階段[16]。Besnard AG等[17]發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者及使用卵清蛋白致敏的小鼠哮喘模型中血清IL-22明顯升高，IL-17A能促進(jìn)哮喘炎癥，而在IL-22敲除的小鼠哮喘模型中IL-17A明顯升高，但小鼠氣道炎癥較野生型小鼠減輕，說(shuō)明IL-22在過(guò)敏性氣道炎癥中能增強(qiáng)IL-17A的促炎作用。Leyva-Castillo JM等[18]研究表明使用OVA皮膚致敏導(dǎo)致血清中IL-22水平顯著升高，經(jīng)皮膚致敏的小鼠比腹腔內(nèi)致敏小鼠先引起全身IL-22反應(yīng)，且經(jīng)鼻內(nèi)卵清蛋白(OVA)刺激的小鼠肺內(nèi)IL-22mRNA表達(dá)顯著增高于應(yīng)用生理鹽水刺激的小鼠，說(shuō)明IL-22在過(guò)敏性氣道炎癥中有保護(hù)作用。Ito T等[19]通過(guò)氣管內(nèi)給予屋塵螨(HDMs)誘導(dǎo)過(guò)敏性氣道炎癥，發(fā)現(xiàn)IL-22以STAT3依賴性方式誘導(dǎo)來(lái)自肺上皮細(xì)胞的Reg3γ的表達(dá)，從而抑制上皮細(xì)胞因子Th2和Th17表達(dá)，從而抑制過(guò)敏性氣道炎癥。Lee YT等[20]研究發(fā)現(xiàn)口服金針菇免疫球蛋白(FIP-fve)可以顯著增加IL-22，抑制IL-17，改善慢性氣道炎癥和氣道重塑，但其機(jī)制仍不清楚。徐文鑫等[21]研究發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者外周血IgE明顯高于哮喘緩解期及健康對(duì)照組患者，且外周血IgE升高可能與Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子及趨化因子相關(guān)，表明哮喘急性發(fā)作與IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)。Farfariello V等[22]對(duì)兒童人群進(jìn)行的另一項(xiàng)研究顯示，與中度哮喘患者相比，慢性重癥哮喘患者的IL-22mRNA水平升高，且兒童哮喘患者血清總IgE水平與IL-22 mRNA呈正相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)表明IL-22與哮喘的嚴(yán)重程度和過(guò)敏有關(guān)。Johnson JR等[23]推測(cè)IL-22可能通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1參與支氣管哮喘上皮細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。李志等[24]通過(guò)檢測(cè)支氣管哮喘患兒外周血IL-9和IL-22較健康兒童水平明顯升高，且與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.4IL-22與肺結(jié)核 盡管結(jié)核病(TB)通常被認(rèn)為是一種完全可以治愈的疾病，但每年全球死亡人數(shù)仍超過(guò)任何其他肺部或其他傳染病。結(jié)核病的免疫反應(yīng)復(fù)雜，至今尚未完全了解，人類和小鼠模型已經(jīng)逐漸闡明了許多不同免疫細(xì)胞的作用，包括肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞[25]。IL-22是包括肺在內(nèi)的黏膜表面免疫和炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是T細(xì)胞膜表面成熟的細(xì)胞因子，通過(guò)調(diào)節(jié)產(chǎn)生效應(yīng)分子，發(fā)揮抗結(jié)核菌作用，抑制T細(xì)胞表達(dá)IL-22，巨噬細(xì)胞抗結(jié)核作用將會(huì)被抑制。在體外結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞模型中，IL-15和IL-23等細(xì)胞因子可刺激NK細(xì)胞分泌大量IL-22，其能促進(jìn)吞噬溶酶體的融合，顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的胞內(nèi)清除作用，在后期研究中發(fā)現(xiàn)IL-22通過(guò)上調(diào)Rab7表達(dá)和下調(diào)Rab14誘導(dǎo)鈣粒蛋白A(calgranulin A)表達(dá)，抑制結(jié)核分枝桿菌的胞內(nèi)生長(zhǎng)[26]。葉寧華等[27]研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者血清中IL-22明顯低于健康對(duì)照組，特別是結(jié)核菌素試驗(yàn)反應(yīng)陽(yáng)性患者血清IL-22水平明顯低于結(jié)核菌素試驗(yàn)反應(yīng)陰性患者，且肺結(jié)核患者經(jīng)抗結(jié)核治療后血清IL-22水平較治療前明顯增高，與馮龍等[28]研究結(jié)果一致。而牛文一[29]研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核合并糖尿病患者血清中IL-22水平低于單獨(dú)患肺結(jié)核、糖尿病的患者，同時(shí)明顯低于健康對(duì)照組，經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)后血清IL-22水平升高，而經(jīng)治療后病情仍進(jìn)一步惡化者IL-22水平明顯下降，說(shuō)明IL-22參與肺結(jié)核合并糖尿病的發(fā)病機(jī)制，其動(dòng)態(tài)變化可預(yù)測(cè)病情的變化和轉(zhuǎn)歸，從而指導(dǎo)臨床治療。IL-22基因rs17224704位點(diǎn)的多態(tài)性與重慶地區(qū)漢族人肺結(jié)核的易患性可能相關(guān)，且呈與發(fā)病年齡相關(guān)，IL-22 rs17224704位點(diǎn)等位基因T可能是肺結(jié)核的保護(hù)性基因[30]。

2.5IL-22與急性肺損傷 急性肺損傷在臨床工作中也是常見(jiàn)，如果肺損傷不及時(shí)處理會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭或繼發(fā)多器官功能損害，嚴(yán)重會(huì)遺留后遺癥，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)IL-22與急性肺損傷有關(guān)，Ren W等[31]以小鼠和主動(dòng)脈夾層患者為研究對(duì)象，研究IL-22在主動(dòng)脈夾層(AD)合并急性肺損傷(ALI)發(fā)病中的作用和機(jī)制，結(jié)果表明IL-22明顯抑制了血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVECs)凋亡，下調(diào)了STAT3的表達(dá)和核內(nèi)傳遞，并被AG490完全抑制。Wu Z等[32]研究通過(guò)皮下輸注血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)急性肺損傷，使肺間質(zhì)水腫及肺組織出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞，IL-22通過(guò)上調(diào)Bcl-2和STAT3的表達(dá)激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的PMVECs凋亡和PMVEC屏障損傷，減輕肺的水腫和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，對(duì)急性肺損傷具有保護(hù)作用。Wang L等[33]利用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)建立肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行肺損傷小鼠存CD4+CD25+Foxp3+Treg和Th17細(xì)胞失衡，CD4+CD25+Foxp3+Treg降低導(dǎo)致慢性炎癥，而在應(yīng)用脂多糖前給予IL-22或IL-17抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-22的單克隆抗體抑制Th17細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集，增加CD4+CD25+Foxp3+Treg的數(shù)量來(lái)降低急性肺損傷炎癥。Felton JM等[34]發(fā)現(xiàn)外源性IL-22可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的急性肺中性粒細(xì)胞炎癥，通過(guò)PGE2-EP4信號(hào)通路調(diào)節(jié)肺ILC3產(chǎn)生IL-22進(jìn)而控制急性肺中性粒細(xì)胞炎癥，而阻斷前列腺素E2(PGE2)合成可減少肺ILC3和IL-22的產(chǎn)生，導(dǎo)致肺中性粒細(xì)胞炎癥的惡化，說(shuō)明IL-22在急性肺損傷免疫治療中具有重要作用。

3 展望

目前研究發(fā)現(xiàn)IL-22與很多疾病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，IL-22具有抗炎促炎雙重作用，在組織中發(fā)揮促炎作用還是抗炎作用主要取決于微環(huán)境，是否可以通過(guò)改變微環(huán)境來(lái)控制IL-22的作用而達(dá)到理想的治療目的。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，重組IL-22有抗感染及免疫作用，但目前仍不非常明確，而對(duì)于IL-22缺乏的疾病是否可以通過(guò)補(bǔ)充外源性重組IL-22，從而達(dá)到控制及治療疾病的作用，仍有待深入研究。因此，進(jìn)一步研究IL-22生物學(xué)特性、作用機(jī)制，通過(guò)分析IL-22的定量、定性作用以及基因分型，揭示其與肺纖維化、支氣管哮喘、細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、急性肺損傷等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制及預(yù)后的相關(guān)性，并成為有效的免疫治療手段，尚需要進(jìn)一步研究。