誘餌受體3與急性呼吸窘迫綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2017級，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000；3. 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會，廣西 南寧 530021)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)為臨床上常見的急危重癥之一，炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡參與其發(fā)生發(fā)展過程，但發(fā)病機制未完全明了。誘餌受體3(Decoy receptor 3，DcR3)又稱腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成員6b(TNFRSF6B)，通過其“誘餌”和“非誘餌”作用參與細(xì)胞凋亡過程，可能參與了ARDS的發(fā)生、發(fā)展。本文綜述TNFRSF6B在ARDS發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。

1 誘餌受體3的結(jié)構(gòu)與功能

1.1TNFRSF6B的結(jié)構(gòu)與表達(dá) TNFRSF6B屬于腫瘤壞死因子受體超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF)的誘餌受體家族，為缺乏跨膜結(jié)構(gòu)的分泌型蛋白、分子量33kD、基因M68位人20號染色體的極端端粒(20q13.3)[1]。TNFRSF6B屬可溶性誘餌受體，由271個氨基酸構(gòu)成，N末端由4個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(CRDs)組成，C末端的糖胺聚糖(GAG)結(jié)構(gòu)結(jié)合域可以結(jié)合并交聯(lián)硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)[2]。人TNFRSF6B樣序列存在于兩棲動物、鳥類、其他哺乳動物的基因組內(nèi)，但鼠類基因組中尚未鑒定出TNFRSF6B直系同源物[3]；TNFRSF6B在人的肝、肺、胃腸道等器官組織低水平表達(dá)，在癌癥、炎性疾病、自身免疫疾病患者的表達(dá)增高[4-7]。

1.2TNFRSF6B的誘餌功能 TNFRSF6B通過中和TNFSFⅡ型跨膜蛋白Fas配體(TNFSF6)、淋巴毒素同源類似物(TNFSF14)和腫瘤壞死因子樣分子1A(TNFSF15)，抑制TNFRSF成員Fas、單純皰疹病毒侵入介質(zhì)(HVEM)、淋巴毒素-β受體(LTβR)和死亡域受體3(DR3)的活化，調(diào)節(jié)宿主免疫的潛力，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。

1.2.1TNFRSF6B與TNFSF6 TNFSF6在T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞上表達(dá)，其結(jié)合細(xì)胞表面受體Fas，指導(dǎo)死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物的形成，致前半胱天冬酶-8寡聚化，啟動半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)，并最終激活細(xì)胞凋亡。TNFRSF6B的CRDs參與識別TNFSF6不變側(cè)鏈和骨架，形成TNFSF6:DcR3復(fù)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，與Fas競爭結(jié)合TNFSF6，從而中和Fas/TNFSF6通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[8]。同時，TNFRSF6B的GAG結(jié)構(gòu)結(jié)合域與HSPG結(jié)合并交聯(lián)，減少樹突細(xì)胞的凋亡。因此，TNFRSF6B的CRDs和GAG結(jié)合結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為有助于腫瘤細(xì)胞繞過免疫監(jiān)視機制，而TNFRSF6B也被視為預(yù)測癌癥轉(zhuǎn)移的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[4，9]。

1.2.2TNFRSF6B與TNFSF14 TNFSF14由活化的T淋巴細(xì)胞表達(dá)，是HVEM/TR2和LTβR的配體，前者表達(dá)于T細(xì)胞表面，可將共刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞中，因此TNFSF14可通過結(jié)合HVEM調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)后者增殖和淋巴因子的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10-11]；LTβR在淋巴組織發(fā)育過程中發(fā)揮作用，TNFSF14是LTβR的原始配體，TNFSF14/LTβR軸參與哺乳動物機體防御感染和自身免疫性疾病的形成[12]。而TNFRSF6B可緊密結(jié)合TNFSF14并抑制其與HVEM/TR2及LTβR的相互作用，炎癥反應(yīng)期間TNFRSF6B的上調(diào)可以發(fā)揮負(fù)反饋作用以抑制炎癥進(jìn)展[13]。

1.2.3TNFRSF6B與TNFSF15 TNFSF15由抗原提呈細(xì)胞(APC)衍生，其功能性受體為DR3，后者介導(dǎo)炎癥/免疫應(yīng)答，因其細(xì)胞質(zhì)區(qū)域中含有死亡結(jié)構(gòu)域，可能參與細(xì)胞凋亡過程[12]。TNFSF15與DR3結(jié)合，為活化的淋巴細(xì)胞提供共刺激信號，但也嚴(yán)重影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和抑制功能。TNFRSF6B與DR3競爭性結(jié)合TNFSF15，抑制相關(guān)信號傳導(dǎo)。

1.3NFRSF6B的非誘餌功能 TNFRSF6B具有強大的免疫調(diào)節(jié)功能，可作為效應(yīng)分子直接調(diào)節(jié)許多細(xì)胞類型的活性，但TNFRSF6B如何通過“非誘餌”作用調(diào)節(jié)宿主免疫尚未完全明確[1]。TNFRSF6B可結(jié)晶片段(DcR3.Fc)直接作用于THP-1單核細(xì)胞和分化的巨噬細(xì)胞，激活細(xì)胞信號通路，增加其整合素a4(VLA4)的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集、黏附和增殖，減少細(xì)胞凋亡[13]。此外，DcR3.Fc可通過與表面分子結(jié)合，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(DC)活化、分化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化成M2表型，調(diào)節(jié)DC促T細(xì)胞分化成Th2表型，誘使單核細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，并增加單核細(xì)胞黏附[14]。TNFRSF6B可通過靶向抑制NF-κB的活化來調(diào)節(jié)TLR2介導(dǎo)的B細(xì)胞增殖活化[15]。

2 TNFRSF6B與炎性疾病

TNFRSF6B在各種急慢性炎性病癥中表達(dá)上調(diào)，尤其在一些全身性炎癥性疾病中，如MPO-ANCA相關(guān)的腎血管炎[16]、特發(fā)性肺纖維化[17]、炎性腸病[18]、哮喘[19]、膿毒血癥[20-21]等。TNFRSF6B水平的升高可能與炎癥進(jìn)展、相關(guān)預(yù)后相關(guān)，在炎癥反應(yīng)過程中，可能通過抑制受感染細(xì)胞/病灶區(qū)域的Fas/TNFSF6依賴性細(xì)胞凋亡及抑制T細(xì)胞反應(yīng)來促進(jìn)炎癥進(jìn)展。

在膿毒血癥小鼠模型，TNFRSF6B通過促進(jìn)抗炎因子分泌和下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，顯著抑制炎癥反應(yīng)，減少胸腺和脾臟淋巴細(xì)胞凋亡，提高膿毒血癥小鼠存活率[22]；膿毒癥患者發(fā)病早期的TNFRSF6B水平顯著增加，敏感性甚至高于降鈣素原(PCT)，是膿毒癥潛在的診斷生物標(biāo)志物及預(yù)后評估指標(biāo)[23]。在體外培養(yǎng)人肝細(xì)胞株構(gòu)建的肝纖維化模型中，過表達(dá)TNFRSF6B可顯著降低肝細(xì)胞的凋亡率，其機制可能與TNFRSF6B調(diào)控TNFSF6、 α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的表達(dá)相關(guān)[24]。在氣管內(nèi)滴注博萊霉素(BL)構(gòu)建的肺纖維化動物模型中，經(jīng)TNFRSF6B干預(yù)的大鼠肺纖維化程度顯著低于未干預(yù)組，推測TNFRSF6B是通過抑制 TGF-β的表達(dá)或釋放發(fā)揮作用[25]。動物實驗證實TNFRSF6B可有效減弱甲型流感病毒(IAV)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，減輕了肺部浸潤并降低了死亡率[14]。因此，通過TNFRSF6B調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化可能成為減輕急性肺損傷(ALI)和增強宿主存活的新策略。

3 TNFRSF6B與ARDS

ARDS可源自直接肺內(nèi)損傷或全身炎癥反應(yīng)如重癥急性胰腺炎、膿毒血癥、彌散性血管內(nèi)凝血等間接導(dǎo)致的肺內(nèi)損傷，發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)被認(rèn)為與“爆發(fā)性”、“瀑布性”炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。Fas/TNFSF6軸介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑參與調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞更新的速率[26]，TNFSF6誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和肺部炎癥被認(rèn)為在ARDS的發(fā)病機制中起重要作用[27-28]。TNFRSF6B因具備阻斷TNFSF6的能力而備受關(guān)注。

誘餌受體3類似物(decoy receptor 3 analogue，DcR3-a)可減輕TNFSF6誘導(dǎo)的小鼠肺內(nèi)炎癥，減輕肺泡內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤以及支氣管肺泡灌洗液中的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制了炎癥反應(yīng)，說明TNFRSF6B在肺損害過程中對肺有一定的保護作用[29-30]，表明其作為治療劑在TNFSF6誘導(dǎo)肺部炎癥中具備潛在用途。值得注意的是，由實驗性TNFSF6誘導(dǎo)的ALI/ARDS動物模型僅代表了肺臟局部炎癥，不一定能反映ARDS中潛在的全身性炎癥反應(yīng)。有研究顯示，DcR3-a阻斷肺中Fas/TNFSF6系統(tǒng)可改善肺炎球菌性肺炎小鼠的細(xì)菌清除率，但不能阻止細(xì)菌從肺向脾臟的傳播[31]，表明DcR3-a在實驗小鼠中對局部炎性疾病的保護作用以及對全身炎癥感染的非保護作用。提示TNFRSF6B在人類ARDS中的差異作用和作用的潛在機制值得進(jìn)一步研究。

連續(xù)監(jiān)測原發(fā)于肺部細(xì)菌感染或肺結(jié)核的ARDS患者發(fā)病后血中TNFRSF6B濃度，分析第28 d的存活組與非存活組狀況，發(fā)現(xiàn)無論患者APACHEII評分得分如何，非存活組患者TNFRSF6B表達(dá)水平均更高，且與多器官功能障礙和呼吸機依賴性密切相關(guān)；從診斷敏感性看，與外周血其他炎性標(biāo)志物如血漿可溶性髓細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)、TNF-α和IL-6相比，TNFRSF6B敏感性更高，可在發(fā)病第1周的所有時間點區(qū)分存活者和非存活者。高TNFRSF6B表達(dá)水平提示感染性病因的ARDS患者預(yù)后不良，TNFRSF6B可獨立預(yù)測感染性病因的ARDS患者的28天死亡率[32]。也有學(xué)者認(rèn)為，TNFRSF6B表達(dá)水平高提示ARDS預(yù)后不良，ARDS患者早期血清TNFRSF6B水平可預(yù)測MODS發(fā)生風(fēng)險，但相關(guān)靈敏度較低，且無法區(qū)分肺內(nèi)、外源性ARDS[33]。

4 展望

TNFRSF6B作為一種多向性免疫調(diào)節(jié)因子，既可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化和炎性細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，也可以作為免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一部分，參與抗炎反應(yīng)/促炎反應(yīng)平衡的調(diào)控。ARDS患者血清中TNFRSF6B的異常升高為解決ARDS 的早期診斷難題提供了新思路，但因TNFRSF6B在ARDS發(fā)生、發(fā)展中的機制仍未完全明了，其表達(dá)對預(yù)測ARDS結(jié)局的實際意義仍需進(jìn)一步探索和研究。