細胞因子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進展

李淅萌綜述 聶英坤審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus ,SLE)是一種以自身抗體異常產生、補體激活和免疫復合物沉積為特征，導致多組織器官損傷的慢性自身免疫性疾病[1]。發(fā)病機制不明，主要與遺傳、感染及激素水平等多因素相關。細胞因子在自身免疫反應中具有重要作用，可由T細胞、B細胞及巨噬細胞等分泌產生，通過調節(jié)固有免疫和適應性免疫誘導局部炎性反應及全身急性期炎性反應[2]。近年來，以多種細胞因子為靶點對系統(tǒng)性紅斑狼瘡進行治療的方法逐步取得進展，細胞因子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制及臨床中的研究仍是當前熱點，因此本文對Th1、Th2、Th17等多種細胞因子在SLE中的發(fā)病機制及臨床相關研究進行綜述，以期為臨床醫(yī)務工作者對細胞因子在SLE中的深入研究提供思路。

1 Th1細胞因子與SLE

1.1 干擾素 通過Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)信號轉導產生干擾素-α(interferon-α，IFN-α)是SLE的主要發(fā)病機制之一。Kennedy等[3]研究表明，IFN-α在SLE患者有所升高，與SLE的疾病活動度、皮膚炎性反應及組織損傷有一定相關性。在與SLE活動度評估的相關研究中，Abdel Galil等[4]通過分析觀察123例SLE患者得出IFN-α水平與SLE疾病活動評分呈顯著正相關。但另有學者通過研究認為患者血清中IFN-α與SLE活動性無明顯關聯，因此關于IFN-α在SLE活動性中的作用需要進一步深入研究[5]。遺傳學研究顯示[6]，IFN-α激酶級聯信號基因和IFN調節(jié)基因在SLE中具有多樣性，IFN信號、IRGs編碼的信使RNA轉錄在SLE患者中顯著上調，因此在IFN失調及IFN信號表達增高的患者當中，阻斷IFN-α途徑是一種免疫抑制方法，已有研究使用完全人源化的 IFN 單克隆抗體對SLE患者進行治療，該藥物是一種治療SLE 的新選擇，但該項臨床試驗仍在研究過程中，相關療效及不良反應有待進一步考證。

IFN-γ是Ⅱ型IFN，在自身免疫性疾病中的發(fā)病機制尚不明確，但在適應性免疫中具有一定作用。Baudino等[7]學者研究表明，IFN-γ可促進小鼠B細胞分泌致病性抗體，IgG-Fc受體和補體途徑激活可能是導致重癥自身免疫性疾病的原因之一。Torell等[8]研究發(fā)現IFN-γ在SLE患者中高于健康人。另有研究發(fā)現，與健康對照組相比，未治療的SLE患者IFN-甲狀腺素基因顯著升高[9]。以上研究提示IFN-α、IFN-γ在SLE的發(fā)病機制中均具有一定作用，但IFN-α途徑在SLE發(fā)病機制中的研究已比較成熟，IFN-γ在SLE中如何促進疾病進展是進一步研究的關注點。

1.2 白介素-2 白介素-2(interleukin-2,IL-2)是SLE發(fā)病相關的細胞因子之一，可參與T細胞活化。Comte等[10]認為SLE患者中IL-2的異常產生與IL-2信號缺失有關，通過減少JAK-3磷酸化，可導致IL-2信號通路下游轉錄因子STAT-5磷酸化降低。針對IL-2在SLE中缺失所產生的影響，He等[11]研究發(fā)現，低劑量IL-2治療SLE患者時可促進調節(jié)性T細胞產生并抑制輔助性T細胞和濾泡輔助性T細胞的產生及分化，因此這種免疫再平衡可能與誘導SLE患者病情緩解相關。最近一項隨機雙盲臨床試驗對活動期SLE患者進行重組IL-2治療，采用每隔1天皮下注射100萬IU的重組IL-2和安慰劑進行臨床觀察，持續(xù)治療2周后再停用2周為1個治療周期，跟蹤隨訪12周后低劑量IL-2治療SLE的有效率為55.17%，安慰劑為30%，24周后IL-2治療有效率為65.52%，安慰劑組為36.67%，此外在12周時狼瘡性腎炎(LN)的治療完全緩解率為53.85%，安慰劑為16.67%[12]。以上研究表明低劑量IL-2是一種耐受性及安全性較好的治療SLE的有效方法。但是，盡管IL-2在SLE中的治療已取得一定療效，仍需多臨床中心進一步研究以提供更強有力的治療依據，從而為患者造福。

1.3 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)是巨噬細胞分泌的小分子蛋白。在SLE患者中，機體異常免疫復合物可刺激巨噬細胞表達分泌TNF-α，TNF-α進一步致T細胞反應性降低并促進抗凋亡分子表達，從而促進炎性反應，并使新的致病性自身抗體產生[13]，導致機體組織進一步損傷。在臨床相關試驗中Ma等[14]報道了SLE患者血漿中TNF-α顯著高于對照組，這說明TNF-α在SLE發(fā)病機制中具有一定作用，但目前關于TNF-α如何促進SLE病情進展尚缺乏相關研究。另有學者認為TNF-α與遺傳易感性相關[15]，TNF-376G/A、tf-1031T/C基因多態(tài)性與SLE、LN易感性具有相關性，TNF 308G/A的基因多態(tài)性與SLE、LN無顯著相關，但目前關于TNF-α基因在SLE中的研究數據樣本量較少，研究結果也不一致，因此Chen 等[16]通過薈萃分析了TNF-α基因啟動子與SLE的相關性，結果顯示-238G/a和-308G/a啟動子的多態(tài)性和SLE易感性具有相關性，但-238和-308位點的TNF-α變異如何促進SLE進展尚不明確。

2 Th2細胞因子與SLE

2.1 白介素-4 白介素-4(IL-4)是由Th2細胞、嗜堿性細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞產生的一種多效性細胞因子。Deocharan等[17]在小鼠模型研究中發(fā)現，IL-4可從細胞凋亡中逃逸，并促進B細胞凋亡。因此IL-4在SLE中不僅對Th2的進一步分化有調節(jié)作用，對B細胞具有一定抑制作用。研究顯示[18],血清IL-4在SLE 患者中低于健康對照組，因此IL-4在SLE患者中的水平降低可進一步提示IL-4在B細胞分泌相關抗體中可能具有抑制作用。另有遺傳學相關研究顯示，IL-4基因與SLE易感性有關[19]，但目前關于IL-4在SLE中的相關研究較少，其在SLE中的具體作用機制有待進一步深入探討。

2.2 白介素-5 白介素-5(IL-5)由抗原活化的CD4+T細胞、肥大細胞產生。Wen等[20]認為IL-5在小鼠模型中的高表達可能直接或間接促進自身抗原激活B細胞增殖和分化，這可能是IL-5在SLE中的致病原因之一。臨床研究顯示，SLE患者血清中IL-5水平顯著高于健康對照組[21]，這說明IL-5在SLE的發(fā)病機制中可能具有一定作用。然而，其他研究顯示SLE患者和對照組之間的血清IL-5水平無顯著差異[22]。因此關于IL-5在SLE發(fā)生發(fā)展的調節(jié)作用，需要大樣本數據進一步分析。

2.3 白介素-6 白介素-6(IL-6)是由活化的T細胞和成纖維細胞產生的細胞因子。Paradowska-Gorycka等[23]認為IL-6的基因多樣性與SLE易感性相關，IL-6在SLE中具有潛在作用。另有研究顯示[24]，SLE患者血清IL-6水平高于對照組，并與SLE 疾病活動性相關。托珠單抗是針對IL-6受體的人源化單克隆抗體，在一項關于托珠單抗治療SLE的Ⅰ期臨床試驗結果顯示，托珠單抗可緩解SLE患者的臨床癥狀并降低抗dsDNA抗體滴度[25]，這為SLE治療提供了進一步思路，但托珠單抗在治療SLE過程中導致的中性粒細胞數下降及其他不良反應尚需進一步臨床觀察。

2.4 白介素-10 白介素-10(IL-10)是一種由單核細胞、B細胞、巨噬細胞和T細胞產生的細胞因子。Ouyang等[26]學者研究發(fā)現IL-10具有促進B細胞分化、增殖、抗體產生的能力，可能在SLE患者抗dsDNA滴度的升高有一定意義。此外，Heinemann等[27]認為IL-10可能是平衡B細胞功能和B細胞調節(jié)的重要因素，IL-10分泌減少可導致B細胞活性升高和狼瘡腎炎的發(fā)生。相關臨床研究顯示，IL-10與SLE疾病活動性相關，活動期SLE患者IL-10水平高于非活動期SLE患者[28]。因此IL-10同樣是一種評估SLE活動性的潛在指標。

2.5 白介素-13 白介素-13(IL-13)可誘導IgE、IL-6和表面抗原的產生[29]。Wang等[30]研究發(fā)現，SLE患者血清中IL-13較健康對照組顯著升高，活動性SLE患者血清IL-13水平高于非活動性SLE患者，并與SLEDAI評分、紅細胞沉降率呈正相關，以上提示IL-13在SLE發(fā)病機制中具有一定作用。此外Brugos等[31]研究表明，患有LN的SLE患者血清中IL-13水平顯著高于無LN的患者和健康人，進一步表明IL-13在SLE疾病發(fā)生發(fā)展過程中具有潛在作用，血清IL-13在LN中的顯著升高為LN的進一步研究及診治提供了一定思路。

3.Th17細胞因子與SLE

3.1 白介素-17 白介素-17(IL-17)由Th17細胞分泌產生。研究顯示，血清IL-17在SLE患者中顯著高于對照組，并與疾病活動度相關，是一種可用于評估SLE活動度的標志物[32]，另有研究顯示，血清IL-17在中樞神經系統(tǒng)受累的SLE患者中顯著升高[33]，以上結果均提示IL-17在SLE的發(fā)病機制中具有一定作用。Li等[34]通過小鼠模型研究發(fā)現，IL-17的缺失可抑制B細胞在生發(fā)中心的分化，這種缺失可改善SLE的癥狀，因此以IL-17為治療靶點，可能是SLE新的治療方法。

3.2 白介素-23 白介素-23(IL-23)同樣由Th17細胞分泌，是參與SLE發(fā)病的細胞因子之一。血清IL-23水平與TNF-α表達水平顯著相關，通過誘導下游Th1趨化因子(CXCL10)和IL-17激活致病性Th1和Th17細胞[35]。另有研究顯示，IL-23在SLE患者中顯著高于對照組，并與疾病活動度相關[36-38]，因此以IL-23為靶點對SLE 進行治療可具有一定作用，目前臨床上有關于IL-23抑制劑在SLE治療中的研究，但該靶點藥物尚在臨床試驗中，相關不良反應及臨床價值尚需進一步評估[39-40]。

4 其他細胞因子與SLE

4.1 白介素-22 白介素-22(IL-22)是IL-10家族細胞因子成員，主要由輔助性T細胞分泌產生。研究顯示[41-42]，IL-22不僅在狼瘡小鼠模型的血清和腎臟中顯著升高，在LN患者血清和腎臟中的水平也顯著高于健康人，因此IL-22在LN的發(fā)病機制中具有一定作用；此外，在使用抗IL-22單克隆抗體治療LN小鼠12周后，尿蛋白可見明顯減少，血清肌酐和尿素氮水平也顯著降低。以上研究結果提示，IL-22作為一種致病性細胞因子可能是治療狼瘡性腎炎的潛在靶點，因此，關于IL-22在LN發(fā)病機制中的具體作用是今后的研究重點。

4.2 白介素-39 白介素-39(IL-39)是由p19和Ebi3組成的具有生物活性的異二聚體，是IL-12家族的新成員。研究顯示[43-44]，IL-39可由活化的B細胞分泌，通過STAT1/STAT3途徑介導SLE的炎性反應，將IL-39缺失活化的B細胞轉移到狼瘡小鼠模型體內，可使致病性B細胞和蛋白尿減少并改善SLE所致的脾大。另有研究顯示[45-46]，IL-39在狼瘡小鼠模型中可誘導中性粒細胞分泌B細胞激活因子BAFF，從而對IL-39的表達產生正反饋，以上研究表明，IL-39在SLE發(fā)病機制中具有一定作用，可能是SLE的潛在治療靶點。然而IL-39在人體內是否存在尚有爭議，Bridgewood等[47]研究認為，IL-39在人體內不能被檢測或表達，在使用IL-39嵌合蛋白刺激健康人白細胞48 h后，未能看到IL-6、IL-8、TNF等炎性因子的分泌表達和促進作用，也不能使STAT3磷酸化。因此關于IL-39在SLE發(fā)病機制中的相關研究仍需深入研究。

4.3 巨噬細胞移動抑制因子 巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一種內分泌免疫物質。MIF的表達可促進NLRP3炎性小體激活，IL-1β分泌增加可對SLE患者的腎臟造成損傷[48]。相關研究顯示[49]，MIF在SLE患者中高表達，并與24小時尿蛋白、血清肌酐呈正相關，與補體C3呈負相關，以上提示MIF在LN中具有潛在作用，以此為治療靶點可能是LN的治療方法之一。全人源抗MIF單克隆抗體是一個最初用于治療LN，并在臨床試驗中取得一定進展的藥物，但最終因為納入患者較少而被終止[50]。

5 小 結

SLE是多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，相關發(fā)病機制的研究是當前熱點。研究顯示多種細胞因子在SLE發(fā)病機制中具有重要作用，大部分細胞因子在活動性狼瘡患者中顯著升高，其中IL-2及IL-4在SLE中呈下降趨勢，針對IL-2為靶點治療SLE已取得一定進展，完全人源化IFN單克隆抗體及IL-23抑制劑治療SLE尚在臨床研究中。由于SLE發(fā)病機制復雜，針對多種細胞因子在SLE發(fā)病機制中的進一步研究，可對今后SLE治療靶點提供新的治療思路。