桂枝湯現(xiàn)代藥理作用研究概況

王宏蔚 吳智兵 楊 敏 劉 迅 呂保江 彭麗君

（1.深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院樂(lè)城社區(qū)健康服務(wù)中心，廣東深圳518115；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510405；3.深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院怡錦社區(qū)健康服務(wù)中心，廣東深圳518115）

桂枝湯出自東漢·張仲景的《傷寒論》，被后世譽(yù)為“群方之首”。桂枝湯原方的組成藥物及用量為：桂枝三兩（去皮）、芍藥三兩、甘草二兩（炙）、生姜三兩（切）、大棗十二枚（擘）。服后須以熱稀粥助藥力，溫覆以令周身微微汗出。原著中未明述方解，成無(wú)己[1]在《注解傷寒論》中提到：桂枝湯乃辛甘之劑，可以發(fā)散風(fēng)邪；《醫(yī)宗金鑒》關(guān)于桂枝湯方的方解為：名曰桂枝湯者，君以桂枝也，桂枝辛溫，辛能發(fā)散，溫通衛(wèi)陽(yáng)。芍藥酸寒，酸能收斂，寒走營(yíng)陰。桂枝君芍藥，是于發(fā)汗中寓斂汗之旨。芍藥臣桂枝，是于和營(yíng)中有調(diào)衛(wèi)之功。生姜之辛，佐桂枝以解表。大棗之甘，佐芍藥以和中。甘草甘平，有安內(nèi)攘外之能，用以和中氣，調(diào)和表里及諸藥。以桂芍之相須，姜棗之相得，借甘草之調(diào)和，陽(yáng)表陰里，氣衛(wèi)血營(yíng)，并行而不悖，是剛?cè)嵯酀?jì)，以相和也[2]。高等教育中醫(yī)藥類“十三五”規(guī)劃教材《方劑學(xué)》把桂枝湯歸類為解表劑，功用解肌發(fā)表，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)[3]。后代醫(yī)家根據(jù)桂枝湯所治之疾及臨床應(yīng)用心得將其歸為三大類：汗劑、和劑、補(bǔ)劑。持汗劑觀點(diǎn)的代表醫(yī)家如成無(wú)己、張介賓，認(rèn)為桂枝湯乃辛甘發(fā)散之劑；持和劑觀點(diǎn)的代表醫(yī)家如王子接，認(rèn)為桂枝湯為和方之祖，可調(diào)和表里陰陽(yáng)；持補(bǔ)劑觀點(diǎn)的代表醫(yī)家如柯琴、吳謙，用其治虛勞、盜汗等疾?，F(xiàn)將桂枝湯復(fù)方及單藥的現(xiàn)代藥理作用研究概況介紹如下。

1 桂枝湯復(fù)方的現(xiàn)代藥理作用機(jī)制

有研究表明，桂枝湯復(fù)方整體具有體溫雙向調(diào)節(jié)、胃腸運(yùn)動(dòng)雙向調(diào)節(jié)、抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、促汗腺分泌、降血糖血壓、保護(hù)心臟等作用[4]。

1.1 體溫雙向調(diào)節(jié)作用 有研究表明，桂枝湯通過(guò)影響下丘腦前列腺素E2（PGE2）的含量實(shí)現(xiàn)體溫雙向調(diào)節(jié)作用。富杭育等[5]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明桂枝湯能使酵母發(fā)熱模型大鼠體溫下降，同時(shí)使安定痛低體溫模型大鼠體溫升高，對(duì)于體溫具有雙向調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)桂枝湯能使發(fā)熱模型大鼠下丘腦與血漿中的PGE2含量下降，同時(shí)使低體溫模型大鼠下丘腦與血漿中的PGE2含量升高。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了桂枝湯對(duì)體溫的調(diào)節(jié)作用可能與PGE2作用有關(guān)。譚余慶等[6]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝湯有效部位A（Fr.A）對(duì)注射酵母所致發(fā)熱大鼠有降低體溫作用，同時(shí)使大鼠下丘腦內(nèi)升高的PGE2含量降低；對(duì)注射安定痛所致低體溫大鼠有升高體溫作用，同時(shí)使下丘腦內(nèi)降低的PGE2含量升高，表明桂枝湯具有體溫雙向調(diào)節(jié)作用，并且可以影響PGE2的含量。齊云等[7]的實(shí)驗(yàn)研究亦表明桂枝湯通過(guò)影響大鼠PGE2的含量達(dá)到體溫雙向調(diào)節(jié)的目的。

另外，齊云等[8-9]的研究發(fā)現(xiàn)桂枝湯可使發(fā)熱大鼠下丘腦中腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性降低，同時(shí)降低發(fā)熱大鼠下丘腦中異常升高的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量；又能使低體溫大鼠下丘腦中AC的活性增強(qiáng)，同時(shí)增加異常減少的cAMP含量，表明了桂枝湯可能通過(guò)影響下丘腦中AC的活性來(lái)改變cAMP的含量進(jìn)而實(shí)現(xiàn)體溫雙向調(diào)節(jié)。隨著該團(tuán)隊(duì)的深入研究，霍海如等[10]發(fā)現(xiàn)桂枝湯可通過(guò)影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)5羥色胺（5-HT）的水平起到體溫雙向調(diào)節(jié)作用，影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的含量從而起到解熱作用；桂枝湯對(duì)體溫雙向調(diào)節(jié)作用還可能與改變下丘腦組織中相關(guān)蛋白的含量有關(guān)[11-12]。

1.2 汗腺分泌作用 富杭育等[13]通過(guò)觀察大鼠足趾部汗腺分泌汗點(diǎn)數(shù)發(fā)現(xiàn)，桂枝湯能增強(qiáng)正常大鼠的汗液分泌，具有促進(jìn)發(fā)汗的作用；對(duì)感染流感病毒后汗腺分泌進(jìn)行性受抑的小鼠有增強(qiáng)發(fā)汗、并使之維持正常水平的作用；對(duì)注射阿托品后汗腺分泌受到抑制的大鼠亦有增強(qiáng)發(fā)汗作用；對(duì)肌注安痛定后汗腺分泌亢進(jìn)的大鼠有抑制發(fā)汗、并使之降低至正常水平的作用。該實(shí)驗(yàn)表明桂枝湯對(duì)大鼠汗腺分泌具有雙向調(diào)節(jié)作用。李春香等[14]通過(guò)比較桂枝單藥與桂枝湯復(fù)方對(duì)大鼠的發(fā)汗作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，桂枝單藥對(duì)大鼠足趾部的汗腺分泌作用明顯優(yōu)于桂枝湯復(fù)方。

1.3 抗炎、抗菌、抗病毒作用 賀玉琢等[15]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝湯不僅具有抗炎作用，還具有抑制毛細(xì)血管滲出作用。馬悅穎等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)從桂枝湯有效部位A（Fr.A）分離出的桂皮醛具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用，并猜測(cè)其為桂枝湯治療多種發(fā)熱性和炎癥性疾病的藥理學(xué)基礎(chǔ)。王曉燕[17]用桂枝與白芍水煎液灌胃動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)能夠明顯降低雞蛋清致大鼠足跖腫脹率，抑制二甲苯致小鼠耳腫脹癥狀，抗炎消腫效果明顯。桂枝湯可通過(guò)抑制關(guān)節(jié)液中炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的活性，降低PGE2的含量，發(fā)揮防治佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用[18]。

相關(guān)研究表明，桂枝湯對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型鏈球菌、枯草桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌等均有一定抑制作用，當(dāng)甘草的用藥劑量加倍后效果最佳[19]，但未指明桂枝湯抗菌作用的具體機(jī)制。大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎鹬嵋簩?duì)呼吸道合胞病毒（RSV），純皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ型（HSV-Ⅰ，Ⅱ）等病毒有不同程度的抑制作用[20]。此研究雖未明確桂枝湯具體作用物質(zhì)和作用機(jī)制，但從桂枝-生姜藥對(duì)的超臨界二氧化碳（CO2）萃取物可直接滅活甲型H1N1流感病毒（主要成分為桂皮醛、6-姜酚等揮發(fā)油類成分）的研究得到啟發(fā)[21]，推測(cè)桂枝湯抗病毒作用也可能與此類物質(zhì)有關(guān)。陳瑩蓉等[22]對(duì)桂枝湯類方化學(xué)成分含量研究表明，桂枝湯中提取的桂皮醛、芍藥苷、香豆素、原兒茶酸、甘草酸等均具備抗炎、抗菌、抗病毒作用。

1.4 降血壓、降血糖作用 秦彩玲等[23]發(fā)現(xiàn)桂枝湯經(jīng)化學(xué)分離提取所得A部分（Fr.A）和E部分（Fr.E）能明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血壓，B部分（Fr.B）能明顯升高復(fù)方降壓片致低血壓大鼠血壓，說(shuō)明了桂枝湯對(duì)大鼠血壓的雙向調(diào)節(jié)作用。另外，霍海如等[24]發(fā)現(xiàn)桂枝湯對(duì)自發(fā)性高血壓伴高體溫復(fù)合病理狀態(tài)的大鼠具有降低血壓和解熱的作用，認(rèn)為其作用機(jī)制與影響血管活性腸肽（VIP）含量有關(guān)。通過(guò)進(jìn)一步研究桂枝湯降壓作用機(jī)制表明，桂枝湯全方及有效部位E（Fr.E）對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈中內(nèi)皮素（ET）的升高有降低作用，有效部位E（Fr.E）對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠下丘腦中神經(jīng)降壓素（NT）含量的下降有升高作用[25]。

李靜華等[26]實(shí)驗(yàn)表明，桂枝湯水煎液對(duì)四氧嘧啶所致的糖尿病小鼠模型有降糖作用，其中煎煮時(shí)間240 min組的降糖作用效果最強(qiáng)。另外，藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，桂枝湯發(fā)揮降糖作用的主要活性成分是桂皮醛[27]。王松耀[28]通過(guò)臨床試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)桂枝湯加減對(duì)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變患者有降低血糖水平的作用。

1.5 胃腸運(yùn)動(dòng)雙向調(diào)節(jié)、心臟保護(hù)作用 譚余慶等[29]研究表明，桂枝湯對(duì)小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)具有雙向調(diào)節(jié)作用：桂枝湯既能促進(jìn)受阿托品抑制小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)，亦能拮抗受新斯的明興奮小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)。該團(tuán)隊(duì)做了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明：桂枝湯對(duì)小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的雙向調(diào)節(jié)作用可能與調(diào)節(jié)中樞下丘腦、血液、胃腸局部組織的胃動(dòng)素、胃泌素、P物質(zhì)、生長(zhǎng)抑素及血管活性腸肽（VIP）的含量有關(guān)[30-33]。另外，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)桂枝湯有效部位B（Fr.B）可影響下丘腦及胃腸局部組織中cAMP的含量和蛋白激酶的活性，從而對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)的作用[34]。

焦宏等[35]通過(guò)動(dòng)物研究表明，桂枝湯對(duì)高脂血癥心肌缺血大鼠心肌缺血損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與改善高脂血癥大鼠脂代謝紊亂有關(guān)。進(jìn)一步研究表明，桂枝湯可通過(guò)清除高脂血癥心肌缺血大鼠體內(nèi)過(guò)多自由基，阻止脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而打斷急性冠脈事件發(fā)生的炎癥啟動(dòng)環(huán)節(jié)，起到對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[36]。薛本凡[37]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，桂枝湯加味能夠明顯改善患者冠心病心絞痛癥狀。

2 桂枝湯單藥的現(xiàn)代藥理作用及其在桂枝湯復(fù)方中的作用

桂枝湯是中醫(yī)學(xué)的經(jīng)典名方，被廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)代不僅研究其復(fù)方的整體作用，也對(duì)其藥物組成的各味單藥做了化學(xué)成分及藥理活性方面的研究。

2.1 桂枝 桂枝作為桂枝湯的“君藥”，性溫，味辛、甘，具有解肌發(fā)表、溫通經(jīng)脈、助陽(yáng)化氣的功效，主治風(fēng)寒表證、寒濕痹痛、四肢厥冷、經(jīng)閉痛經(jīng)等?，F(xiàn)代藥理研究表明，桂枝含桂皮醇、桂皮醛等揮發(fā)性油類及以桂皮酸為主的有機(jī)酸等化學(xué)成分，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗病毒、擴(kuò)血管、抗氧化、利尿等作用[38-40]。韓愛(ài)霞等[41]研究表明，桂枝水煎劑在體外能抑制金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、綠膿桿菌、變形桿菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌。茍玲等[42]實(shí)驗(yàn)研究表明桂枝揮發(fā)油含藥血清對(duì)體外甲型流感病毒的增殖具有顯著抑制作用，并且對(duì)病毒有直接殺滅作用，可以減輕病毒對(duì)細(xì)胞的攻擊性。桂枝的解熱、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗病毒作用與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有解肌發(fā)表的功效認(rèn)識(shí)一致，是桂枝湯復(fù)方發(fā)揮體溫雙向調(diào)節(jié)、抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛作用的重要組成藥物，也是中醫(yī)學(xué)應(yīng)用桂枝湯治療頭痛、發(fā)熱、惡風(fēng)等風(fēng)寒表虛證的緣由。

2.2 芍藥 芍藥作為桂枝湯的“臣藥”，性微寒，味苦、酸，具有養(yǎng)血柔肝、緩急止痛、斂陰止汗的功效，主治月經(jīng)不調(diào)、頭痛眩暈、脅痛腹痛、自汗盜汗等?，F(xiàn)代藥理研究表明，芍藥主要含芍藥總苷，具有鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗抑郁等作用[43]。有實(shí)驗(yàn)表明，芍藥提取物對(duì)離體回腸具有減少蠕動(dòng)的作用，表明其具有解痙的功效[44]。另外，晁二濤等[45]實(shí)驗(yàn)研究表明，芍藥的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，加強(qiáng)了桂枝湯復(fù)方治療風(fēng)寒表虛證的功效，故為“臣藥”。另外，芍藥的免疫調(diào)節(jié)和補(bǔ)血作用可能是桂枝湯復(fù)方具有調(diào)和營(yíng)衛(wèi)功效的主要藥物功效來(lái)源。

2.3 生姜 生姜作為桂枝湯的“佐藥”，性溫，味辛，具有解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳等功效，主治風(fēng)寒感冒、胃寒嘔吐、寒痰咳嗽等。現(xiàn)代藥理研究表明，生姜含單萜類揮發(fā)油、姜辣素、二苯基庚烷等化學(xué)成分，具有抗氧化、降血糖血脂、抗炎抑菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜止嘔等作用[46]。陳昆南等[47]研究表明，生姜醇提物可明顯抑制由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，在體外、體內(nèi)都有較強(qiáng)的抑制血小板聚集作用，說(shuō)明生姜在抗血栓形成方面也有一定的作用。生姜的抗炎抑菌作用，可以加強(qiáng)桂枝湯復(fù)方的抗炎、抗菌作用，與中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為桂枝湯中生姜佐桂枝以助其解肌散邪的認(rèn)識(shí)一致。另外，生姜抗氧化、降血糖血脂、止嘔等作用，也是桂枝湯復(fù)方可以作為“和劑”使用的原因之一。

2.4 大棗 大棗作為桂枝湯的“佐藥”，性溫，味甘，具有補(bǔ)脾益氣、養(yǎng)心安神的功效，主治脾胃虛弱、氣血不足、食少便溏、倦怠乏力、心悸失眠、婦人臟躁、營(yíng)衛(wèi)不和等?，F(xiàn)代藥理研究表明，大棗含多糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、生物堿、皂苷、環(huán)磷酸腺苷等化學(xué)成分，具有護(hù)肝、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗過(guò)敏、增強(qiáng)免疫等作用[48]。梁靜等[49]通過(guò)用萃取-醇沉淀法提取大棗多糖證實(shí)了大棗多糖具有顯著清除超氧自由基、羥基自由基、過(guò)氧化氫的作用。池愛(ài)平等[50]通過(guò)小鼠游泳實(shí)驗(yàn)表明木棗多糖JP2可能通過(guò)提高機(jī)體糖原儲(chǔ)備、維持血糖恒定及降低運(yùn)動(dòng)時(shí)血乳酸的堆積來(lái)延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)時(shí)間，具有抗運(yùn)動(dòng)疲勞的作用。大棗抗氧化、增強(qiáng)免疫的作用，與芍藥一樣，也是桂枝湯復(fù)方具有調(diào)和營(yíng)衛(wèi)功效的主要藥物功效來(lái)源之一，與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為桂枝湯中大棗佐芍藥以和中的認(rèn)識(shí)一致。另外，大棗的抗炎作用在桂枝湯發(fā)揮抗炎作用方面也有一定的促進(jìn)作用。

2.5 炙甘草 炙甘草作為桂枝湯的“使藥”，性平，味甘，具有補(bǔ)脾益氣、解毒、潤(rùn)肺、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥的功效，主治脾胃虛弱、倦怠乏力、心悸氣短、咳嗽痰多、四肢攣急疼痛、癰腫瘡毒等?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草主要含甘草皂苷類、甘草黃酮類、甘草多糖類等化學(xué)成分，具有抗炎殺菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗抑郁、增強(qiáng)免疫等作用[51]。潘瓊等[52]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，甘草中的甘草甜素有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。甘草還具有保肝護(hù)肝的作用，劉秀英等[53]實(shí)驗(yàn)研究表明，甘草甜素可減輕大鼠肝細(xì)胞腫脹、壞死及病變程度，另外，馬濤等[54]研究也表明甘草提取物對(duì)大鼠的肝損傷具有保護(hù)作用。甘草既有抗炎殺菌、抗病毒的作用，也有抗氧化、增強(qiáng)免疫的作用，因此，甘草既能加強(qiáng)桂枝湯復(fù)方解肌發(fā)表的作用，也可以加強(qiáng)桂枝湯復(fù)方調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的作用，合桂枝扶衛(wèi)、合芍藥助營(yíng)，兼調(diào)和表里陰陽(yáng)，在桂枝湯中起到佐使之用。

3 結(jié)語(yǔ)

桂枝湯出自東漢醫(yī)圣張仲景的《傷寒論》，其組方雖只有桂枝、芍藥、生姜、大棗、甘草5味藥，用途卻極為廣泛，前賢根據(jù)不同的情況將其靈活運(yùn)用于內(nèi)、外、婦、兒各科?，F(xiàn)代藥理研究表明桂枝湯具有體溫雙向調(diào)節(jié)、胃腸運(yùn)動(dòng)雙向調(diào)節(jié)、抗炎、抗菌、抗病毒、促汗腺分泌、降血糖血壓、保護(hù)心臟等作用，與古代醫(yī)家將其作為“汗劑”“和劑”“補(bǔ)劑”運(yùn)用相符合。如“汗劑”相對(duì)應(yīng)其促汗腺分泌、體溫雙向調(diào)節(jié)等作用，桂枝湯治療發(fā)熱、惡風(fēng)寒的表證時(shí)有可能也發(fā)揮了其抗炎、抗菌、抗病毒等作用；“和劑”相對(duì)應(yīng)體溫雙向調(diào)節(jié)、胃腸運(yùn)動(dòng)雙向調(diào)節(jié)、降血糖血壓等作用；“補(bǔ)劑”相對(duì)應(yīng)保護(hù)心臟的作用。桂枝湯在臨床的應(yīng)用范圍非常廣泛，也有明確的療效，如使用桂枝湯治療蕁麻疹，現(xiàn)代藥理也表明芍藥苷具有免疫調(diào)節(jié)作用，故可通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究桂枝湯在抗過(guò)敏或免疫調(diào)節(jié)方面的作用機(jī)制，進(jìn)一步挖掘桂枝湯在抗過(guò)敏或免疫調(diào)節(jié)等方面的現(xiàn)代藥理作用。另外，也可以通過(guò)對(duì)桂枝湯中的單藥或其復(fù)方的提取物進(jìn)行更深一步的化學(xué)成分分析，進(jìn)一步挖掘桂枝湯的作用功效，擴(kuò)大桂枝湯的臨床應(yīng)用范圍。