器官纖維化防治的方劑學(xué)異病同治研究

馮美杰，潘 志

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的過度積累，包括組織損傷部位的膠原蛋白、纖連蛋白和透明質(zhì)酸，可導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)的破壞和器官功能的喪失。該病理學(xué)通常由重復(fù)或慢性損傷或組織損傷的傷口愈合反應(yīng)產(chǎn)生，不論其潛在病因如何，均可發(fā)生在任何實(shí)體器官或組織中。大部分的慢性流行性疾病可引起纖維化，包括糖尿病，高血壓，病毒性和非病毒性肝炎，心力衰竭和心肌病，特發(fā)性肺病，硬皮病和癌癥[1]。急性炎癥被認(rèn)為是傷口愈合的一個(gè)重要組成部分，通過激活受損上皮組織的固有免疫反應(yīng)，直至恢復(fù)正常。然而，當(dāng)炎癥無(wú)法消退并且逐漸形成慢性炎癥反應(yīng)時(shí)，該過程可能變得失調(diào)，導(dǎo)致病理性傷口修復(fù)和永久性纖維化瘢痕組織在損傷部位的累積，并發(fā)生器官纖維化[2]。

纖維化可以影響任何器官，包括肺、皮膚、心臟、腎臟和肝臟，并且可能代表對(duì)單一主要損傷的異常反應(yīng)，但更常見的是對(duì)持續(xù)性或重復(fù)性損傷的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）以及血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,Ang Ⅱ）在肝、腎、肺等器官纖維化的發(fā)生和進(jìn)展中起著重要作用[3]。近年來(lái)，不少中醫(yī)藥工作者在中醫(yī)理論指導(dǎo)下對(duì)器官纖維化從整體、細(xì)胞以及基因調(diào)控水平進(jìn)行了多層次、多角度的實(shí)驗(yàn)研究，取得了一定進(jìn)展。為揭示各器官纖維化的病理機(jī)制及中藥作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥防治器官纖維化的共同性與特異性規(guī)律，本文對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥方劑防治器官纖維化的相關(guān)研究進(jìn)行了綜述。

1 器官纖維化的病因病機(jī)

中醫(yī)以“審證求因”為主要治療思路，分析人體的虛實(shí)表里及陰陽(yáng)氣血。大部分中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為器官纖維化的病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)。臟器虛是導(dǎo)致器官纖維化的根本原因，并且伴隨著纖維化的全過程。正如《素問·經(jīng)脈別論》曰：“勇者氣行則已，怯者則著而為病也”，一般久病多為正虛邪實(shí)。在邪實(shí)方面，以“水濕”“濁毒”“濕熱”“瘀血”“痰濁”為主，且“痰”“瘀”同源，痰濁導(dǎo)致血瘀，二者可相互轉(zhuǎn)化，是器官纖維化的致病因素和病理因素[4-5]。肝、肺、腎、心等器官纖維化，病程中有不同的時(shí)期，每一階段又可出現(xiàn)不同的中醫(yī)證候，也可能會(huì)有多個(gè)病因病機(jī)存在。因此，器官纖維化在發(fā)生、發(fā)展和演變過程中既有相同點(diǎn)也有不同點(diǎn)。但可以明確的是在基本病理改變上存在著共性，即纖維生成細(xì)胞分泌器官纖維化因子增加，該ECM合成增多和（或）降解減少，破壞組織內(nèi)ECM的動(dòng)態(tài)平衡，引起ECM過度積聚，導(dǎo)致器官纖維化[6]。

2 器官纖維化的研究方法

《黃帝內(nèi)經(jīng)》一書中有關(guān)于“同病異治”的記載?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩唬骸拔鞅敝畾?，散而寒之；東南之氣，收而溫之，所謂同病異治也”[7]。同病異治是指相同的疾病在其發(fā)展以及用藥過程中出現(xiàn)了不同的病機(jī)、正邪消長(zhǎng)等差異，需采用不同方法進(jìn)行治療。

在中醫(yī)古籍中，對(duì)“異病同治”并無(wú)明確的文字描述，是后人根據(jù)“同病異治”的精神和臨床治療的實(shí)際情況而提出的相對(duì)概念，并作為中醫(yī)治療上的一大特色[8]。根據(jù)《金匱要略》中對(duì)“異病同治”精神的體現(xiàn)，可將其歸納為：不同疾病，同一病因，治法相同；不同疾病，同一病機(jī)，治法相同；不同疾病，同一病位，治法相同。異病同治是指不同的疾病在其發(fā)展以及用藥過程中出現(xiàn)了相同的病機(jī)，而采用同一方法治療。將傳統(tǒng)中醫(yī)“異病同治”“同病異治”理論引入到肝、腎、肺、心等多器官纖維化研究，豐富器官纖維化的研究思路，同時(shí)豐富了這一傳統(tǒng)理論的科學(xué)內(nèi)涵。

“絡(luò)病學(xué)說”一詞首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，絡(luò)病是各種原因引起的多種疾病發(fā)展到一定階段產(chǎn)生的病理狀態(tài)，且為一個(gè)不斷變化的動(dòng)態(tài)過程，絡(luò)病也是器官纖維化的誘發(fā)因素[9]。在中醫(yī)治療中，從“絡(luò)病”角度出發(fā)，針對(duì)肝、肺、心、腎間質(zhì)等多器官纖維化的疾病特點(diǎn)，根據(jù)情況加上臨床上療效顯著的藥物進(jìn)行防治研究，觀察其對(duì)器官纖維化過程中主要組織、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)等關(guān)鍵病理指標(biāo)的作用，尋找肝、肺、心、腎等器官纖維化發(fā)生發(fā)展規(guī)律的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，闡明其防治器官纖維化作用的靶點(diǎn)以及作用機(jī)制的共性規(guī)律及特異性規(guī)律[10-11]。久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)學(xué)說及其證治方法是防治器官纖維化的有效方法[12]。

3 中醫(yī)方劑在器官纖維化中的應(yīng)用

3.1 中醫(yī)方劑防治肝纖維化研究現(xiàn)狀 肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理形態(tài)學(xué)概念，中醫(yī)關(guān)于這個(gè)概念并無(wú)記載。臨床上，肝纖維化癥狀表現(xiàn)多樣，以黃疸、肋部脹痛、肋下積塊等為主要表現(xiàn)者，可以歸入“黃疸”“脅痛”“積聚”等病證范疇[13]。中醫(yī)認(rèn)為，肝纖維化主要是機(jī)體正氣不足以及外邪入侵，肝、脾、腎等功能失調(diào)導(dǎo)致的[14]。氣血痰瘀阻絡(luò)是肝纖維化的病理基礎(chǔ)，肝郁氣滯，土虛木乘，肝腎陰虛，脾腎陽(yáng)虛，氣血俱虛肝腎敗損是肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化過程[15]。

劉鳴昊[16]對(duì)SD大鼠采用皮下注射40%CCl4橄欖油的方式進(jìn)行造模，將芪珠方（由黃芪、葉下珠、土茯苓、虎杖、白花蛇舌草、赤芍和丹參構(gòu)成）提取物分別灌胃給予大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芪珠方可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（TIMPs/MMPs、ILs、TNF-α）以及TGF-β1/Smad信號(hào)通路達(dá)到抗肝纖維化的目的。葉蕾等[17]對(duì)SD大鼠采用皮下注射40%CCl4橄欖油的方式進(jìn)行造模，采用補(bǔ)腎化瘀方（由淫羊藿、黨參、積雪草、黃精、女貞子、郁金、虎杖、丹參組成）灌胃給予大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎化瘀方能通過TGF-β1/Smad信號(hào)通路影響蛋白表達(dá)水平，從而抑制肝星狀細(xì)胞活化。安禎祥等[18]在復(fù)制肝纖維化模型后將扶脾柔肝方顆粒劑（由黃芪、丹參、當(dāng)歸、薏苡仁、牛膝、莪術(shù)、蒼術(shù)、白術(shù)、枳殼組成）灌胃給予大鼠，發(fā)現(xiàn)其可能通過抑制細(xì)胞自噬水平來(lái)抑制肝星狀細(xì)胞活化，從而抑制肝星狀細(xì)胞的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。肖政華等[19]采用扶肝化纖湯（由柴胡、葉下珠、黃芪、黃精、苦參、茵陳、山藥、茯苓、白芍、赤芍、丹參、山楂、紅花、金銀花、香附組成）給予肝纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)其可能是通過調(diào)控TGF-β1、Smad3、Smad7的表達(dá)抑制肝纖維化。

在臨床上，免煎海珠益肝化纖方、猛老虎湯、柔肝消癥丸、扶正化瘀片、茵陳退黃膠囊、扶正護(hù)肝丸等常用來(lái)治療肝纖維化，研究發(fā)現(xiàn)這些方劑在改善臨床癥狀、保護(hù)肝功能、逆轉(zhuǎn)肝纖維化上療效顯著。

3.2 中醫(yī)方劑防治肺纖維化研究現(xiàn)狀 中醫(yī)本無(wú)肺纖維化之說，但其臨床癥狀特征的描述多見于“肺痿”“咳嗽”“痰飲”“肺脹”等病癥中。黃云鑒等[20]發(fā)現(xiàn)肺纖維化在病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)及證治規(guī)律方面都與肺痿、肺痹有較高相似性,而與“喘證”“肺脹”等差異較大，故認(rèn)為其病變?cè)缙诳蓺w屬于“肺痹”，中期為痹中有痿、痿中有痹，晚期應(yīng)屬于“肺痿”。中醫(yī)藥治療肺纖維化分為實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究，實(shí)驗(yàn)研究著重于單味中藥及中藥提取物研究和復(fù)方研究，臨床研究著重于辨證論治湯藥、專病專方治療、中藥提取物治療。

劉理靜等[21]用博來(lái)霉素建立大鼠肝纖維化模型后，給予不同劑量的大黃素進(jìn)行干預(yù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與模型組比較，大黃素低劑量以及高劑量干預(yù)組胞核NF-κB p65表達(dá)水平下調(diào)，此結(jié)果表明了大黃素是通過阻礙NF-κB核轉(zhuǎn)位發(fā)揮抑制大鼠肺纖維化促炎因子分泌的作用。胡少丹等[22]在造模后給予大鼠助陽(yáng)補(bǔ)肺除痹顆粒（熟地黃、鹿茸、肉桂、炙麻黃、炮姜、人參、炙甘草、桃仁、紅花、豨薟草等），助陽(yáng)補(bǔ)肺除痹顆粒能夠通過增加肺組織中SOD活性，降低MDA的釋放，抑制肺纖維化的進(jìn)程。田晟等[23]在造模后給予大鼠益氣化瘀化痰方（黃芪、白術(shù)、川芎、姜黃、瓜蔞、海藻），通過病理觀察以及蛋白情況測(cè)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明益氣化瘀化痰方能改善大鼠肺纖維化。閆玉琴等[24]在造模后給予大鼠扶正剔邪搜絡(luò)方（人參、麥冬、五味子、浙貝母、皂刺、水蛭、地龍、全蝎），研究發(fā)現(xiàn)扶正剔邪搜絡(luò)方能夠預(yù)防通過博來(lái)霉素造模形成的大鼠肺泡炎以及肺纖維化，同時(shí)也能控制其病程的進(jìn)一步發(fā)展。

在臨床上，養(yǎng)陰益肺通絡(luò)丸、芪術(shù)抗纖顆粒、五味子湯等常用來(lái)治療肺纖維化，研究發(fā)現(xiàn)這些方劑在改善臨床癥狀、保護(hù)肺功能、逆轉(zhuǎn)肺纖維化上療效顯著。

3.3 中醫(yī)方劑防治腎纖維化研究現(xiàn)狀 腎纖維化多由“水腫”“淋證”“尿血”“消渴”等病癥遷延不愈發(fā)展而致。血瘀是腎纖維化過程中的重要病機(jī)之一，“濕”“毒”“虛”三者均可致“瘀”。但是，對(duì)于腎纖維化病機(jī)的認(rèn)識(shí)，虛、實(shí)尚未統(tǒng)一，有脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、脾腎氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛等觀點(diǎn)，可以明確的是從微型癥瘕理論出發(fā)防治腎纖維化具有指導(dǎo)意義[25]。

姜德友等[26]采用鏈脲佐菌素（STZ）加高脂飲食造模后給予腎消康（熟地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、人參、葛根、水蛭、枸杞、茯苓、陳皮），結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠調(diào)節(jié)血糖以 及胰島素水平，降低肌酐、尿素氮、糖化血紅蛋白，防止腎纖維化，延緩腎衰竭。除此之外，健脾益腎方、祛瘀化痰法在防治腎纖維化進(jìn)展中具有較好的效果。

張秋林[27]選取符合標(biāo)準(zhǔn)的腎功能衰竭患者給予尿毒清膠囊（由附子、黃芪、大黃、法半夏、土茯苓、丹參、枳殼、陳皮等組成）進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)尿毒清膠囊在抗腎纖維化方面具有一定臨床作用。

4 小結(jié)

異病同治是中醫(yī)辨證論治體系的重要內(nèi)容，應(yīng)用這一理論治療多器官纖維化具有重要意義,為揭示器官纖維化、硬化的實(shí)質(zhì)及為中醫(yī)藥防治難治性疾病開拓新途徑[28]。中醫(yī)藥在防治器官纖維化方面顯現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和前景，如：在治療肝纖維化的同時(shí)保護(hù)脾腎等其他器官，中藥還有一定的價(jià)格優(yōu)勢(shì)以及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，除此之外，大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究表明中藥可以有效防治甚至逆轉(zhuǎn)器官纖維化[29]。

在器官纖維化發(fā)展的初期階段，病情多輕，器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞尚多，正氣抗邪、抗損害以及康復(fù)能力均較強(qiáng)，因此做到早期診斷，早期治療，可把纖維化消滅在萌芽階段，防止進(jìn)一步轉(zhuǎn)變。由于纖維化的器官和病因不同，在臨床表現(xiàn)和自然病程等方面都是彼此有別的，但這些纖維化性疾病的病機(jī)和證型也具有一些共同特點(diǎn)。肝、肺、腎等器官纖維化都具有正氣不足、氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)痹阻以及早期多熱、后期多虛等特點(diǎn)。在肝、肺、腎等器官纖維化防治上常選用活血化瘀法、益氣活血法、軟堅(jiān)散結(jié)法、祛痰除濕法、補(bǔ)益正氣法。

目前，中醫(yī)藥在防治器官纖維化方面也存在一些不足，如：以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較多，臨床研究相對(duì)較少，但動(dòng)物模型沒有完全概括纖維化疾病中的人類病理學(xué)，并且臨床前模型通常不能預(yù)測(cè)人類新療法的功效；缺少適合中醫(yī)藥抗器官纖維化的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，器官纖維化病因復(fù)雜，應(yīng)多篩選一些復(fù)方、驗(yàn)方來(lái)進(jìn)行臨床觀察，篩選在不同環(huán)節(jié)上能阻斷器官纖維化進(jìn)程的中藥或中藥成分，然后組成在臨床上確實(shí)有顯著療效的中藥復(fù)方或中藥成分復(fù)方。