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    納米技術(shù)提高難溶性藥物口服給藥生物利用度

    2020-02-14 09:44:39楊曉露
    吉林醫(yī)學 2020年1期
    關(guān)鍵詞:溶性脂質(zhì)體口服

    曹 姍,夏 云,曲 虹,楊曉露

    (上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科,上海 201900)

    近年來隨著化學合成技術(shù)的進步,新開發(fā)的活性化學物質(zhì)數(shù)量穩(wěn)步增加,但大多數(shù)是不溶于水的。據(jù)統(tǒng)計,高通量篩選獲得的藥物中有40%難溶于水中,直接合成的藥物中又有高達到60%難溶于水[1]。目前通過大多數(shù)口服劑型制備出的難溶性藥物在服用后很難達到治療疾病所要求的生物利用度,這大大限制了許多藥物的應用。因此,提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度一直是近年來藥物研究的熱點。其中納米藥物(nanodrug)是指在納米尺度采用納米技術(shù)從動植礦物資源中提取的某些有藥用價值的物質(zhì)或人工合成的藥物和藥物載體。以納米粒(nanoparticale,NP)、納米球(nanosphere,NS)或納米囊(nanocapule,NC)用作藥物加載系統(tǒng),與藥物以某種方式組合,可以是大于100 nm的粒徑,但通常小于500 nm。同時也可直接將藥物加工成納米粒子[2]。與常規(guī)藥物相比,它具有粒徑小,比表面積大,表面活性高,吸附能力強,活性中心多等特點,因此具有很多優(yōu)勢。本文從藥物口服生物利用度差原因及其影響機理、納米技術(shù)對藥物吸收機制的改善及目前納米制劑的應用作初步綜述。

    1 藥物口服給藥生物利用度差原因及其影響機理

    口服藥物在胃腸道的吸收是影響藥物體內(nèi)外相關(guān)性的重要因素。一般認為,口服藥物生物利用度差的原因有:①藥物本身的物理和化學性質(zhì)使其在胃腸道中溶解性差,或者不能通過胃腸黏膜擴散。②肝臟的“首過效應”。近年許多研究發(fā)現(xiàn),外向轉(zhuǎn)運載體蛋白(efflux transporter)P-糖蛋白(P-gp) 和腸壁細胞的代謝酶細胞色素P4503A(CYP3A)可能與許多藥物的口服生物利用度低有關(guān)[3-4]。

    P-gp是腫瘤多藥耐藥(MDR)的基因表達,是一種能量依賴性藥物輸送泵,通過ATP提供能量,它可以將細胞內(nèi)藥物排出細胞,降低藥物在細胞內(nèi)濃度,并減少藥物對細胞的毒性并產(chǎn)生耐藥。P-gp除了在腫瘤細胞內(nèi)表達,也表達于正常組織。胃腸道P-gp通過主動外排底物降低其吸收,從而降低藥物的生物利用度。相反,通過抑制胃腸道P-gp可增加藥物的經(jīng)腸吸收。如環(huán)孢菌素A(CsA)作為P-gp的抑制劑,與難溶性藥物紫杉醇聯(lián)合應用后的口服生物利用度比單用紫杉醇高8倍,且藥物治療濃度與靜脈給藥相當。它耐受性好,大大減少胃腸毒性和骨髓抑制,減少給藥頻率[3-4]。

    CYP3A屬于人體內(nèi)參與藥物代謝的主要CYP450酶家族,參與50 %以上藥物的Ⅰ相代謝。CYP3A主要分布于肝臟和腸道,也在腎臟等其他器官表達。口服后,藥物必須通過腸黏膜上皮細胞被吸收入全身循環(huán)中,在吸收過程中,藥物可被腸黏膜的上皮細胞代謝,從而產(chǎn)生首過效應。所以如果口服藥物是CYP3A的底物,在肝腸道就會被代謝,形成其生物利用的屏障。

    經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)CYP3A和P-gp的底物之間和組織分布具有明顯重疊性。這一由腸道P-gp介導的藥物反向轉(zhuǎn)運和腸道CYP3A介導的藥物代謝限制了原型藥物進入體循環(huán)的數(shù)量并降低了其口服生物利用度[5]。

    2 納米粒技術(shù)提高藥物在胃腸道吸收的主要機制

    2.1納米粒徑對難溶性藥物口服給藥吸收的影響:當藥物粒徑尺寸減小到納米量級后,其分子特性發(fā)生很大改變,主要表現(xiàn)為表面效應和體積效應。對于粒子穿過胃腸道(或其他生理學)屏障的可能機理是:①旁通道--粒子由于它們特別小的粒徑(<50 nm)而“捏合”在腸上皮細胞之間;②內(nèi)吞作用的攝取-粒子內(nèi)吞作用被腸上皮細胞吸收(粒徑<500 nm);③淋巴管吸收-粒子被集合淋巴結(jié)的M細胞吸收(粒徑<5 μm)[6-8]。同時,用適宜的生物黏附性的材料像聚乙烯醇(PVA)、聚(乙二醇)(PEG)、VE TPGS包衣等可以大大加強它們對腸細胞的黏附性和吸收同時加強從多重耐藥性的泵蛋白中逃出的能力[9-12]。

    2.2納米粒的表面修飾對難溶性藥物口服給藥吸收的影響

    2.2.1配基修飾粒子來加強特性和吸收:為了與表面受體反應,通過吸附或配基的共價吸附來修飾粒子是一個靶向到細胞的有效方法,可使藥物更好吸收和使負載有效傳遞[13]。如利用植物凝集素與小腸糖基化結(jié)構(gòu)之間的生物識別可增加肽類、蛋白質(zhì)及DNA等難吸收藥物的吸收,提高生物利用度。粒子的表面吸附或配基的共價附著可以改變粒子的物理或生物的特性,像表面電荷、親水性、聚集潛力和流動性以增加口服藥物的生物利用度[14]。

    2.2.2包衣材料修飾粒子:VE琥珀酸鹽聚乙二醇1000(VE TPGS)是VE一個水溶性衍生物,是具有高乳化效率和細胞黏附性的乳化劑/增溶劑/吸收促進劑[10-12]。Fischer等報道通過非房室的藥代動力學分析VE TPGS的共同作用增加了在健康的狗中環(huán)孢素A口服給藥的生物利用度[13-15]。同時VE TPGS作為P-gp的逆轉(zhuǎn)劑來調(diào)解多藥耐藥性和抑制P-gp調(diào)解藥物轉(zhuǎn)運[16-17]。

    2.2.3生物可降解聚合物修飾:以生物可降解聚合物作為藥物載體,以最佳的速率和劑量將藥物轉(zhuǎn)運到特定靶位,發(fā)揮控釋靶向作用是近年來許多研究的主要目標。其中PEG得到FDA批準可用于人體內(nèi),是應用最為廣泛的微粒表面修飾材料,通過共價結(jié)合、混合制備或者表面吸附修飾納米粒,利用其親水性質(zhì)可以延長納米粒在體內(nèi)循環(huán)時間和減少巨噬細胞吞噬,還可減少粒子表面對蛋白質(zhì)及酶的吸附,減少降解[18]。

    3 納米技術(shù)提高生物利用度的應用

    3.1納米混懸劑:納米混懸劑(nanosuspensions)是指加入適宜表面活性劑的納米級藥物的穩(wěn)定膠狀分散體系。其口服給藥的劑型特點是粒度小,藥物含量高。能夠增加藥物吸收速度和吸收率,提高生物利用度,增加黏膜黏附性,延長胃腸道滯留時間,減少吸收的個體差異性。并且對于納米級藥物的表面修飾 (如PEG化)后得到的粒子也屬于納米混懸劑的范疇[19]。羅寧等報道的將非諾貝特制成納米混懸劑膠囊再分散液給藥后與市售微粉化非諾貝特膠囊相比較藥物的吸收明顯加快,即使在動物空腹情況下給藥,藥物仍能相對較快速地吸收且生物利用度也明顯提高[20]。

    納米混懸劑已越來越多地用于難溶性藥物的開發(fā),許多藥物研究和開發(fā)機構(gòu)對納米混懸液表現(xiàn)出濃厚的興趣,并已研究和開發(fā)。

    3.2固體脂質(zhì)納米粒:固體脂質(zhì)納米粒(solidlipid nanoparticles,SLN)是粒徑在10~1 000 nm之間的固體膠粒。它們是一種基于天然或合成的固體脂質(zhì)(如卵磷脂和單硬脂酸甘油酯),由藥物包封或嵌入脂質(zhì)核心制成的固體膠狀給藥系統(tǒng)。它是繼乳劑、脂質(zhì)體、微粒和納米粒之后用于藥物控釋的新型膠束載體傳遞系統(tǒng)。除了具有傳統(tǒng)膠體給藥系統(tǒng)如乳劑、脂質(zhì)體及聚合物納米粒的良好的生理相容性、生物降解性、高物理穩(wěn)定性、可控藥物釋放以及良好的緩釋和靶向性以外同時又避免有機溶劑易殘留的缺點,可采用高壓乳勻法進行工業(yè)化生產(chǎn)且口服給藥的生物利用度高,并有腦靶向作用[21]。

    3.3納米脂質(zhì)體:納米脂質(zhì)體 (Nanoliposomes)是粒徑小于100 nm的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu),主要是單室脂質(zhì)體[22]。其磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)同生物膜性質(zhì)類似,使其具有生物相容性、靶向性、長效性、無毒、生物利用度高、保護所載藥物不引起免疫反應優(yōu)點[23-24]。同時也存在包封率低、脂質(zhì)體膜易破裂、藥物滲漏、體內(nèi)不穩(wěn)定、重復性差和釋藥快等缺陷。其制備方法主要有乙醇注入法、超聲分散法、逆相蒸發(fā)法、高壓乳勻法等。

    3.4聚合物膠束:聚合物膠束是近年來迅速發(fā)展起來的一種新型納米載藥體系。它是一個疏水核心和親水性殼在水溶液中的兩親性嵌段共聚物自組裝形成的核殼結(jié)構(gòu)。膠束的疏水核能包封抗腫瘤等疏水性藥物,親水性外殼能增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性,并且能避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬,減少細胞的吸附。可控的納米級粒徑能避免納米藥物的快速清除和免疫系統(tǒng)的吞噬作用,延長藥物的血液循環(huán)時間,有利于藥物在腫瘤組織中的被動積累[25]。此外,聚合物膠束還具有腫瘤細胞靶向性、改變藥物細胞攝取的途徑、亞細胞定位、克服腫瘤多藥耐藥性等優(yōu)點[26-27]。

    此外,成熟藥物本身已經(jīng)納米化,并在功效方面有所改進。例如黃芪總皂苷組分具有促進血管生成的作用。有研究表明采用超微粉碎技術(shù)對黃芪進行納米級粉碎,可以提高黃芪主要活性成分的提取率,縮短提取時間[28]。目前國內(nèi)已有報道:納米雄黃、納米石決明等均已申請了專利。這些飛速發(fā)展的納米技術(shù)將可能使中藥的現(xiàn)代化邁上一個臺階。但是要制造出真正意義上的納米中藥尚有許多亟待解決的問題。

    4 展望

    通過改進傳統(tǒng)的技術(shù),聯(lián)合應用新技術(shù)和新材料以及各種新劑型在口服給藥途徑中的應用,難溶性藥物口服給藥吸收差,生物利用度低等限制正在被逐漸的克服。但是,新劑型如磷脂復合物、固體脂質(zhì)納米粒等制劑中還存在一些問題(如藥物的泄露和穩(wěn)定性)。隨著國內(nèi)外學者的不斷深入研究新材料新技術(shù)的應用,這些困難都將會被克服,難溶性藥物通過口服給藥將會有更好的前景。

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