肌少癥臨床診治研究現(xiàn)狀

林艷虹 綜述，李倩 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

生活條件的改善和醫(yī)療技術(shù)的進步，特別是在傳染病和心血管病方面的突破，老年人口比例不斷上升，社會老齡化趨勢不可逆轉(zhuǎn)，老年人骨骼肌系統(tǒng)疾病發(fā)病率呈上升趨勢，肌少癥日益成為醫(yī)療研究人員關(guān)注的焦點。但是科學(xué)界目前在滿足人類對肌少癥有害狀況進行補救和治療的要求方面進展微弱。本文就肌少癥的臨床研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 肌少癥定義

人類生命進程中，骨骼肌系統(tǒng)會經(jīng)歷不斷的變化。Tae Nyun Kim等[1]發(fā)現(xiàn)，肌量減少始于40歲左右，70歲前每10年損失8%，往后為每10年15%。Stephan Von Haehling等[2]發(fā)現(xiàn)約50歲以后，肌量每年下降1%～2%，50～60歲肌量下降1.5%，此后每年下降3%。這一變化早期由Critchley發(fā)現(xiàn)，之后Irwin Rosenberg 以“肌少癥”命名，并由Baumgartner等人完善定義。雖然對于該病目前仍未達成一致認(rèn)識，但各權(quán)威組織愈發(fā)趨向一致的認(rèn)為“肌少癥”是一種增齡性，進展性，廣泛性的全身骨骼肌量、肌力與功能喪失，合并體能下降及跌倒等不良事件風(fēng)險增加的臨床綜合征，分為原發(fā)性與繼發(fā)性。關(guān)于這一共同概念的討論仍在繼續(xù)，不過值得注意的是肌少癥已被ICD-10-CM代碼(M62.84)認(rèn)可為獨立病癥，極大促進了相關(guān)研究的進展。

2 病因與發(fā)展機制

2.1 體力活動 生活模式轉(zhuǎn)變及運動量減少，運動耐力下降是肌少癥發(fā)展的重要因素。即便是運動員，骨骼肌也呈漸進性改變，只是速度較慢[3]。Aldo Marotto,MD等[4]探討臥床休息10 d對骨骼肌的影響，發(fā)現(xiàn)10 d后肌肉蛋白質(zhì)合成顯著減少，全身肌量、肌力以下肢為主大量喪失，在調(diào)整飲食等因素的前提下，身體總氮平衡為負(fù)。有研究示，體力活動(physical activity，PA)在整個生命過程中都起到改善晚年身體表現(xiàn)的作用，中年時高強度PA與晚期肌少癥狀態(tài)正相關(guān)，且存在累積效應(yīng)[5]。老年人健康狀況不佳，常伴有一或多種疾病，致長期臥床休息及久坐時間高于其他年齡組，以及運動耐量下降，使活動量減退，終進入“骨骼肌改變—活動能力降低”的惡性循環(huán)[6-7]。2.2 內(nèi)分泌功能紊亂 增齡性內(nèi)分泌系統(tǒng)變化對機體有顯著影響，其中最具特征的當(dāng)屬性激素分泌的減少。Sarianna Sipil等[8]認(rèn)為雌激素對肌量，組織形態(tài)和力學(xué)特性的維持，肌肉蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)起著重要作用。女性在絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的過渡期間經(jīng)歷性激素水平的變化，婦女骨量減少和骨質(zhì)疏松、肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、肌少癥的發(fā)生率增加[9]。各研究機構(gòu)對雄激素認(rèn)識不一致，但多認(rèn)為雄激素對骨骼肌系統(tǒng)有益[10-11]。睪酮可以增加肌細(xì)胞雄激素受體興奮性，提高氨基酸周轉(zhuǎn)率，增加蛋白質(zhì)的合成，改善肌肉蛋白質(zhì)平衡[12]。睪酮對骨骼肌呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)：低劑量可增加肌力，減少脂肪含量，增加肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量，高劑量則增加肌力與肌量[13]。

生長因子分泌減少與骨骼肌變化也密切相關(guān)。胰島素樣生長因子(IGF-1)主要由肝臟合成，對細(xì)胞增殖分化等生物學(xué)行為有重要的促進作用。且有證據(jù)顯示IGF-1可提高肌肉損傷后的恢復(fù)速度。在骨骼肌系統(tǒng)中，GH/IGF-1促進肌細(xì)胞DNA合成，并能通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，及其下游Akt/PKB，進而激活mTOR(雷帕霉素靶蛋白系統(tǒng))，增加蛋白質(zhì)合成，同時抑制泛素-蛋白酶(UPS)途徑及肌抑素負(fù)性調(diào)控作用[14-15]。

肌抑素(myostain，MSN)又稱GDF-8，屬于TGF-β超家族成員，在骨骼肌、腦、眼睛等組織器官中表達，通過Atrogin-1、MuRF-1、MYoD、muogenin等抑制肌肉生長發(fā)育。已有實驗示MSN在肌萎縮時高表達，提示MSN是肌少癥進程中重要調(diào)控因子[16]。

2.3 炎癥與氧化應(yīng)激 衰老的特點是慢性氧化應(yīng)激，免疫系統(tǒng)激活，形成長期微炎癥狀態(tài)，終進入“慢性氧化應(yīng)激—炎癥”惡性循環(huán)。鑒于上述關(guān)系，“氧化-炎癥-衰老 ”理論隨之誕生。越來越多的研究表明肌少癥與炎性衰老密切相關(guān)[17-20]，炎癥因子能直接促肌肉蛋白質(zhì)分解，抑制合成，也能間接誘發(fā)某些疾病，進一步催化加重肌少癥病情[ 21-22]。TNF-α不僅在基因水平上致橫紋肌溶解[23]，還能通過N-KB和P38/MAKP信號通路誘導(dǎo)一氧化氮合酶高表達，抑制mTOR的同時激活UPS[24]。IL-6一方面增加肌量損失相關(guān)基因的表達，另一方面抑制PI 3K/Akt途徑間接加速肌量流失[25]。2.4 遺傳因素 基因很大程度上決定了骨骼肌系統(tǒng)的異質(zhì)性[26]。亞洲人肌力均水平<黑人<白人，而黑人肌量較其他兩者更優(yōu)。目前關(guān)于肌少癥的遺傳學(xué)研究較少，主要聚焦于單核苷酸多態(tài)性，認(rèn)為GDF-8、CDKN 1A、MYoD1、CDK 2、RB、MEF -2、GLYAT和METTL21C等與之息息相關(guān)[27-28]，但尚需大量樣本進一步證實。2.5 早期生存質(zhì)量 對健康和疾病發(fā)源的流行病學(xué)研究表明，早期環(huán)境對生長發(fā)育可產(chǎn)生長期影響。Helsinki發(fā)現(xiàn)出生時體重每增加1 kg，成年時瘦體重男性增加4.1 kg，女性增加2.9 kg；一項關(guān)于出生體重與肌力的Meta分析示每增加1 kg出生體重，成年后肌量增加0.86 kg[29]。2.6 睡眠不良 睡眠不良引交感—迷走神經(jīng)平衡改變、皮質(zhì)醇分泌異常、促炎癥因子增加、蛋白質(zhì)合成相關(guān)激素水平降低，對健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害[30]。睡眠不良在中老年人群中較為常見，近期有研究示，睡眠不良與骨骼肌參數(shù)下降有潛在聯(lián)系。Xiaoyi Hu等[15]e6268對607位老人分組調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不良與肌少癥存在U型關(guān)系，睡眠時間較長(>8 h)或較短組(<6 h)較睡眠時間正常組肌少癥患病率增加3～4倍。尚有學(xué)者觀察到睡眠不良能協(xié)同性激素水平影響發(fā)病率[30]e0176685。2.7 營養(yǎng)不良 老年人常消化不良，且多伴有疾病、藥物相關(guān)性納差而出現(xiàn)營養(yǎng)缺口，合成代謝功能低下。營養(yǎng)不良是肌少癥重要發(fā)病因素。老年人體內(nèi)蛋白質(zhì)缺乏且氧化蛋白質(zhì)無法被肅清，致無收縮功能蛋白質(zhì)異常堆積，加重肌少癥的發(fā)生發(fā)展。

3 診斷與篩查

肌少癥概念提出至今，雖已有多個研究機構(gòu)致力其中，但迄今為止還未達成一致。診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有：亞洲肌少癥工作組(AWGS)：步速<0.8 m/s；男性握力<26 kg，女性<18 kg；男性肌量≤7 kg/m2，女性≤5.7 kg/m2。國際肌少癥工作組(IWGS)：步速<0.1 m/s；男性肌量≤7.23 kg/m2，女性≤5.67 kg/m2。歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)：步速<0.8 m/s；男性握力<30 kg，女性<20 kg；男性肌量≤7.26 kg/m2，女性≤5.5 kg/m2。

輔助檢查有：雙能X射線吸收測量法(DXA)、CT、MRI、生物電阻抗(BIA)、骨骼肌超聲(M-US)、握力測量、人體測量、簡易機體功能評估(SPBB)、站起試驗(CRT)、長距離步行試驗等。SARC-F評分誤診率低，易操作，快速診斷肌少癥的同時預(yù)測預(yù)后。另有提議：炎癥與氧化應(yīng)激指標(biāo)、補體蛋白、肌肉蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的標(biāo)志(肌鈣蛋白、第六型膠原N端球狀結(jié)構(gòu)域表位)、內(nèi)分泌功能障礙標(biāo)志(GH/IGF-1軸)、神經(jīng)肌肉功能變性標(biāo)志(C-末端再生片端)、體內(nèi)硒水平等相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測評估肌少癥，雖然病程中這些指標(biāo)發(fā)生變化，但均缺乏特異性，不能單獨應(yīng)用。

4 治 療

4.1 康復(fù) 包括運動、水療、全身振動和電磁場等。而運動是主要治療措施，有氧運動可增強心肺功能但不及抗阻力訓(xùn)練(PRT)—既能使肌纖維由Ⅱ型向Ⅰ型轉(zhuǎn)化，也能預(yù)防肌萎縮和功能下降，且有大量數(shù)據(jù)證實PRT的益處，因此制定適當(dāng)?shù)腜RT方案對抗肌少癥是有效的。國內(nèi)外推薦每天40～60 min的中高強度訓(xùn)練。PRT 20～30 min，每周≥3 d。

全身振動干預(yù)比PRT更安全便捷，操作性更強，既利于不便運動者身體狀況的改善，也能顯著降低運動帶來的風(fēng)險。該措施或通過“張力振動反射”發(fā)揮作用，有研究顯示此法能使肌力短期內(nèi)顯著增加，高齡人群以每周3次，頻率27 Hz為期2 w訓(xùn)練或改善肌肉功能。Changshu Fang等對17名受試者進行12 w的全身振動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量指數(shù)，肌力，肌量均有明顯改善。但由于試驗設(shè)置，訓(xùn)練計劃制定等多因素影響，及關(guān)于該方法對骨骼肌相關(guān)疾病的積極影響的科學(xué)證據(jù)較少，有專家持質(zhì)疑態(tài)度。

4.2 營養(yǎng)膳食 老年人不良健康結(jié)果與飲食質(zhì)量較差有關(guān)，優(yōu)質(zhì)飲食能顯著降低心腦血管病，癌癥等風(fēng)險。營養(yǎng)干預(yù)(特定氨基酸，β羥基β甲基丁酸(HMB)，維生素D，肌酸，不飽和脂肪酸等)致力于驗證肌少癥是否能“吃回去”，但具體機制仍欠明了。

已證實蛋白質(zhì)/氨基酸補給能預(yù)防肌少癥，但對其利弊及最佳補充劑量仍存在爭議，多認(rèn)為成人攝入1～1.2 g/(kg·d)，優(yōu)質(zhì)蛋白≥50%為佳，且要均衡到三餐中。氨基酸能刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，支鏈氨基酸尤其是亮氨酸最具潛力，其代謝產(chǎn)物HMB，能改善肌肉功能，維護細(xì)胞膜完整性，提高免疫力，控制炎癥，雖在運動員中廣泛應(yīng)用，但應(yīng)用于老化骨骼肌的研究很少，3 g/d HMB補充量或能改善預(yù)后。維生素D日補充量—效應(yīng)呈U型曲線，現(xiàn)多推薦800～1000 IU/d。短期肌酸補充可能對肌少癥有益，ω-3脂肪酸，維生素C，β-胡蘿卜素，多酚等對病情改善也有重要作用。

4.3 藥物療法 性激素替代療法：雄激素已在老年肌少癥人群中顯現(xiàn)較好療效。睪酮可改善肌肉功能，目前在所有治療肌少癥的藥物中是最為安全有效的。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑如MK-0773、LGD-4033、BMS-564929，僅在某些組織(骨骼肌)中有雄激素作用，而對其他組織器官(如前列腺)沒有影響，但不及睪酮。雌激素替代療法(HRT)可以延緩病情，減少組織間脂肪積聚。有專家指出HRT能改善絕經(jīng)后婦女骨骼肌中與能量代謝相關(guān)的信號傳導(dǎo)—恰是影響衰老期間肌肉功能和成分的關(guān)鍵。GH/IGF-1/生長激素促泌劑：GH不僅能增加肌肉蛋白質(zhì)與肌量合成(對肌肉功能改善未見成效)，也能促肝臟產(chǎn)生IGF-1，但因腕管綜合征、男性乳房發(fā)育、氮潴留增加、關(guān)節(jié)肌肉痛等副作用相繼被報道，限制其臨床應(yīng)用。肌少癥與IGF-1有關(guān)，但尚不能證明其療效，且IGF-1亦能增加心血管病風(fēng)險。胃饑餓素：研究顯示胃饑餓素顯著改善攝食量，瘦體質(zhì)量與肌肉功能。雖然目前沒有副作用的報導(dǎo)，試驗中也顯示出相當(dāng)大的前景，但針對肌少癥可能收效不大。褪黑素制劑：褪黑素是一種廣泛有效的抗氧化劑和自由基清除劑，可以抑制炎癥氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞自噬與凋亡，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉功能障礙。目前，尚無系統(tǒng)的總結(jié)，但至少證據(jù)是一致的，能顯著改善肌少癥。褪黑素尚無嚴(yán)重的毒性報道，維持褪黑激素水平或?qū)⒊蔀榧∩侔Y治療的新靶點。益生菌制劑：益生菌腸道屏障功能是評判危重疾病預(yù)后的重要指標(biāo)，日前也受到關(guān)注，研究者發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)變化可增加蛋白激酶活性，促脂肪氧化代謝；上調(diào)肌肉線粒體氧化代謝途徑，延緩肌肉萎縮；通過促膽汁酸分泌間接介導(dǎo)骨骼肌發(fā)育與再生；另外能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，微量元素的吸收等參與肌少癥的發(fā)生發(fā)展。植物乳酸桿菌TWK10已在肌少癥治療方面取得進展。

5 結(jié)語與展望

肌少癥是多因素老年綜合征，與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，嚴(yán)重影響了人類的生活質(zhì)量。雖然人們的生活水平不斷提高，但該病患病率呈現(xiàn)上升趨勢，是困擾全人類日益嚴(yán)重的健康問題。即便已有很多學(xué)者置身于該病的研究中，由于多因素影響，肌少癥的定義，病理因素，發(fā)病機制，診斷與鑒別診斷，治療等尚欠清晰，相關(guān)探索仍處于初級階段，這就迫切需要各研究組織更進一步的努力，達成一致共識，探索出解決之道。