乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢研究進(jìn)展

劉方超 綜述 李建軍 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272013；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067)

近年來(lái)，乳腺癌發(fā)病率逐年上升，全球每年新增乳腺癌病例約210萬(wàn),占女性全部惡性病例的24.2%，已成為女性發(fā)病率第一位的惡性腫瘤[1]。目前乳腺癌手術(shù)治療模式向著精準(zhǔn)、微創(chuàng)、個(gè)體化的新趨勢(shì)轉(zhuǎn)變。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)作為一種微創(chuàng)外科技術(shù)因準(zhǔn)確性高、速度快、創(chuàng)傷小而被青睞，可以安全、有效地評(píng)估乳腺癌患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且對(duì)指導(dǎo)乳腺癌的病理分期、治療及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

1 SLNB

SLNB是一種評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的微創(chuàng)術(shù)式，可以安全、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。SLNB檢出率(detection rate，DR)高達(dá)90%以上,假陰性率(false negative rate，F(xiàn)NR)約10%[2]。目前美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南推薦應(yīng)用染料法聯(lián)合核素法作為SLNB的標(biāo)準(zhǔn)方法[3]，其應(yīng)用于乳腺癌前哨淋巴結(jié)(SLN)檢出率為70%～80%，但存在示蹤劑過(guò)敏、缺乏SLN靶向性及醫(yī)源性核污染等問(wèn)題[4]，對(duì)此專(zhuān)家提出了新型SLNB技術(shù)，如近紅外熒光染料法 (near-infrared fluorescent dyes，NIR) ，超順磁性氧化鐵 (superparamagnetic iron oxide，SPIO) 等。

1.1 NIR

NIR是通過(guò)對(duì)聚集在SLN中的近紅外熒光示蹤劑所散發(fā)的熒光進(jìn)行識(shí)別，在患者體外為SLN提供可視化的定位。該技術(shù)目前常用的示蹤劑為吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)， 相較于其他熒光示蹤劑，ICG可激發(fā)波長(zhǎng)(750～900nm)具有較高的血漿白蛋白親和力及組織穿透性，可以更加準(zhǔn)確的檢測(cè)淋巴管引流及SLN。Guo等[5]研究顯示NIR對(duì)SLN的檢出率為97%，相較于藍(lán)染法檢出率89%有明顯提高。Zhang等[6]薈萃分析19項(xiàng)已發(fā)表的研究，結(jié)果顯示NIR用于SLN總檢出率為98.0%，特異性為100%，敏感性為92.0%。NIR相比于傳統(tǒng)染料法聯(lián)合核素法具有顯著優(yōu)勢(shì)：1)無(wú)核素輻射且無(wú)須暴露SLN周?chē)M織；2)可動(dòng)態(tài)、快速檢測(cè)示蹤劑在淋巴管中的引流；3)SLN定位更加精確。關(guān)于臨床應(yīng)用ICG的最佳劑量尚存有一定爭(zhēng)議，需要更多大樣本臨床試驗(yàn)加以佐證，有研究表明NIR在我國(guó)僅有5%的乳腺癌患者得以應(yīng)用，其在國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚未普及[7]。

1.2 SPIO

SPIO是一種MRI陰性的示蹤劑，術(shù)前注射于乳暈周?chē)蛳缕?。SPIO可被正常淋巴結(jié)中巨噬細(xì)胞所吞噬，而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)巨噬細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞破壞無(wú)法有效吞噬SPIO。術(shù)中通過(guò)磁性探針磁化SPIO檢測(cè)粒子的磁響，以定位SLN并判斷有無(wú)SLN轉(zhuǎn)移。Alvarado等[8]比對(duì)了SPIO與標(biāo)準(zhǔn)法檢測(cè)SLN，結(jié)果顯示兩種方式SLN檢出率(99.3% vs 98.6%，P>0.05)，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Zada等[9]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SPIO的SLN檢出率為97.1%，假陰性率為8.4%，與傳統(tǒng)的染料法聯(lián)合核素法檢出結(jié)果相似。SPIO相較于傳統(tǒng)的染料法聯(lián)合核素法優(yōu)勢(shì)在于無(wú)核素輻射且對(duì)SLN檢測(cè)具有靶向性，定位更加精確。但SPIO的臨床應(yīng)用也存在需要解決的問(wèn)題，如注射部位殘留的磁性示蹤劑在體內(nèi)保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)造成術(shù)后MRI成像出現(xiàn)偽影以及示蹤劑在皮下引起色素沉著。

2 SLNB對(duì)腋窩處理與預(yù)后的影響

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)作為治療乳腺癌的重要術(shù)式，指導(dǎo)患者術(shù)后治療方案、為患者術(shù)后遠(yuǎn)期療效提供參考。ALND手術(shù)區(qū)域大，術(shù)后易引起患側(cè)上肢水腫、活動(dòng)障礙、感覺(jué)異常等并發(fā)癥，削弱腋窩淋巴結(jié)免疫屏障功能，增加原發(fā)病灶向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生存質(zhì)量[10]。SLNB作為腋窩淋巴結(jié)陰性(cN0)乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，可免除ALND以降低乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，從而提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，70%以上接受SLNB的乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)為陰性，SLN陽(yáng)性發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約50%，因此,SLN陽(yáng)性患者需要篩選腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低者考慮免除ALND。近期多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)在SLN陽(yáng)性患者中，免除ALND并未對(duì)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率及總存活率產(chǎn)生明顯影響[11-14]。因此,專(zhuān)家建議篩選腋窩轉(zhuǎn)移低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行降級(jí)處理，通過(guò)SLNB+乳腺區(qū)段切除代替ALND達(dá)到區(qū)域淋巴結(jié)控制的效果。目前對(duì)乳腺癌SLN微轉(zhuǎn)移或宏轉(zhuǎn)移患者的治療決策及預(yù)后影響，已成為學(xué)者們爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。

2.1 SLN陰性的腋窩處理與預(yù)后

SLNB是臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。Belmonte等[15]研究表明患者行SLNB術(shù)后5年發(fā)生上肢淋巴水腫并發(fā)癥的發(fā)病率明顯低于接受ALND者。由美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,NSABP)發(fā)起的NSABP-B32試驗(yàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了SLNB的安全性，通過(guò)對(duì)SLNB患者和臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的ALND患者的比較，兩組患者術(shù)后的無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存率(overall Survival，OS)無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]，提示SLN陰性患者接受ALND屬于過(guò)度治療并未給患者帶來(lái)生存獲益，在上述研究的基礎(chǔ)上治療標(biāo)準(zhǔn)已轉(zhuǎn)向了腋窩淋巴結(jié)的降級(jí)處理。2009年St.Gallen會(huì)議上，專(zhuān)家對(duì)SLNB可作為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)處理方法達(dá)成共識(shí),國(guó)內(nèi)指南也推薦SLNB作為早期乳腺癌手術(shù)治療的常規(guī)治療方式[17-18]。SLNB改變了我們?cè)u(píng)估和治療乳腺癌的方式，使腋窩淋巴結(jié)檢查轉(zhuǎn)向微創(chuàng)治療，明顯降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。

2.2 SLN微轉(zhuǎn)移的腋窩處理與預(yù)后

為了進(jìn)一步明確SLN微轉(zhuǎn)移患者的治療決策及其預(yù)后影響，國(guó)際乳腺癌研究協(xié)作組(International Breast Cancer Study Group，IBCSG)開(kāi)展了IBCSG 23-01試驗(yàn)，研究人群為SLN微轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過(guò)10年的隨訪結(jié)果顯示微轉(zhuǎn)移患者接受ALND與僅接受SLNB其預(yù)后DFS、OS沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。另外AMAROS試驗(yàn)將SLN微轉(zhuǎn)移患者分為腋窩放療組與ALND組對(duì)比術(shù)后預(yù)后及復(fù)發(fā)情況，結(jié)果表明ALND組患者上肢水腫發(fā)生率顯著高于放療組，但兩組患者10年DFS、OS無(wú)顯著差異[13]。上述試驗(yàn)提示部分SLN微轉(zhuǎn)移患者可僅行保乳術(shù)+全乳放療，從而降低ALND術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。目前多數(shù)乳腺協(xié)會(huì)達(dá)成一致共識(shí)，推薦臨床T1-2期浸潤(rùn)性乳腺癌且僅有1～2個(gè)SLN微轉(zhuǎn)移的患者，行保乳術(shù)+全乳放療術(shù)后可免行ALND[19]。上述試驗(yàn)均以行保乳術(shù)+全乳放療的患者為納入標(biāo)準(zhǔn)，而國(guó)內(nèi)接近80%的乳腺癌患者選擇乳房區(qū)段切除術(shù)治療，術(shù)后并未全乳放療[20]，從而缺失了放療對(duì)患者帶來(lái)的腋窩控制。目前國(guó)內(nèi)SLN病理檢查存在差異，病理切片中較小的宏轉(zhuǎn)移橫斷面可能會(huì)被降級(jí)診斷為微轉(zhuǎn)移，因此,國(guó)內(nèi)乳腺外科醫(yī)師對(duì)SLN微轉(zhuǎn)移患者仍保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

2.3 SLN宏轉(zhuǎn)移的腋窩處理與預(yù)后

關(guān)于乳腺癌SLN宏轉(zhuǎn)移患者的治療方案同樣有了新的進(jìn)展。由美國(guó)外科學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)組(American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG)發(fā)起的Z0011試驗(yàn)首次對(duì)SLN病理宏轉(zhuǎn)移患者免除ALND，該試驗(yàn)納入了891例臨床T1-2期，1-2個(gè)陽(yáng)性SLN的乳腺癌患者，將研究人群分為ALND組與SLNB組，兩組患者腋窩淋巴結(jié)累積復(fù)發(fā)率、DFS、OS均無(wú)顯著性差異[14]。這一研究結(jié)果動(dòng)搖了以往SLN宏轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期以ALND作為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家將Z0011試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于中國(guó)SLN陽(yáng)性乳腺癌患者，結(jié)果顯示相較于原試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，部分中國(guó)SLN陽(yáng)性乳腺癌患者免除ALND風(fēng)險(xiǎn)更低[21-22]。但也有專(zhuān)家認(rèn)為Z0011試驗(yàn)納排標(biāo)準(zhǔn)存在偏倚(低風(fēng)險(xiǎn)患者占比較高)，以致影響Z0011試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性與可信性[23]。目前已有多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)腋窩轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低的SLN宏轉(zhuǎn)移患者可免除ALND，為乳腺癌的治療方式開(kāi)創(chuàng)了新思路，但由于各臨床試驗(yàn)納排標(biāo)準(zhǔn)、治療方案等因素存在差異，SLN宏轉(zhuǎn)移患者的處理及預(yù)后尚有很大的爭(zhēng)議，需要大樣本的前瞻試驗(yàn)進(jìn)一步探索。

3. SLNB與新輔助化療

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是指對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行區(qū)域治療前行全身細(xì)胞毒藥物治療，可縮小腫瘤原發(fā)灶、消滅較小的腫瘤細(xì)胞，便于后續(xù)的手術(shù)、放療等綜合治療。多數(shù)專(zhuān)家對(duì)于NAC后臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者免除ALND僅進(jìn)行SLNB已達(dá)成共識(shí)[24]，但對(duì)于SLNB和NAC的治療時(shí)機(jī)選擇、臨床腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者NAC行SLNB的安全性等問(wèn)題尚未達(dá)成統(tǒng)一，目前仍然存在爭(zhēng)議。

3.1 臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者接受新輔助化療

對(duì)于SLNB和NAC的治療時(shí)機(jī)的選擇存在兩種不同觀點(diǎn)，在NAC之前行SLNB可獲得乳腺癌患者初始治療的預(yù)后信息，對(duì)于后續(xù)的治療有一定的指導(dǎo)意義，但患者需要接受NAC前后兩次手術(shù)；而NAC之后行SLNB可評(píng)估腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，NAC會(huì)導(dǎo)致淋巴管纖維化、淋巴結(jié)不均勻萎縮，使SLNB假陰性率增高。Hunt等[25]對(duì)3746例臨床腋窩陰性乳腺癌患者分為優(yōu)先進(jìn)行NAC組與優(yōu)先進(jìn)行SLNB組，兩組患者的淋巴結(jié)識(shí)別率(97.4% vs 98.7%；P=0.017)提示NAC組SLN識(shí)別率較低、假陰性率(5.9% vs 4.1%；P=0.39)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組局部區(qū)域復(fù)發(fā)率、DFS和OS均無(wú)明顯差異，此結(jié)果在Jung和NogiH等[26-27]的研究中也得到證實(shí)。上述研究結(jié)果表明對(duì)臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者，無(wú)論進(jìn)行SLNB在NAC之前或之后，SLNB都可以安全、準(zhǔn)確的評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。此外乳腺癌分子分型等因素也會(huì)對(duì)SLNB和NAC時(shí)間順序選擇產(chǎn)生影響。Bi等[28]通過(guò)對(duì)不同分子亞型乳腺癌患者NAC之后病理完全緩解率(pathologic complete response,PCR)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，NAC后三陰型和HER-2+亞型患者pCR(53.2%、58.6%)明顯優(yōu)于HR+/HER-2-型患者(21.2%)，提示在NAC后三陰型和HER-2+亞型的乳腺癌患者SLNB安全性更高。因此，在選擇NAC進(jìn)行SLNB的最佳時(shí)機(jī)時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者臨床淋巴結(jié)分期和分子亞型等影響因素。最新頒布的2019版歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)臨床實(shí)踐指南推薦臨床腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者NAC后行SLNB為首選方案[29]。

3.2 臨床腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者接受新輔助化療

對(duì)于臨床腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性NAC后SLN仍為陽(yáng)性(包括微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞)的患者，NCCN指南建議ALND為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[15]。對(duì)于NAC后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為臨床陰性的乳腺癌患者，其術(shù)后能否免除ALND及行SLNB的安全性、準(zhǔn)確性是目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。SENTINA試驗(yàn)納入了592例臨床腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性接受NAC后轉(zhuǎn)陰的患者，SLNB檢出率為80.1%、假陰性率為14.2%[30]。另一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究ACOSOG Z1071試驗(yàn)為進(jìn)一步探明SLNB的準(zhǔn)確性，控制了影響SLNB假陰性率的因素(包括采用雙失蹤技術(shù)以及控制所取SLN數(shù)量)，結(jié)果顯示SLN檢出≥2枚的患者，SLN檢出率為92.9%、假陰性率為12.6%，排除多項(xiàng)影響SLN假陰性率因素后結(jié)果仍高于10%的參考值[31]，提示對(duì)于臨床腋窩陽(yáng)性NAC后轉(zhuǎn)陰的患者行SLNB代替ALND的存在較高風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，臨床腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者行NAC后淋巴結(jié)無(wú)論是否轉(zhuǎn)陰，行SLNB評(píng)估淋巴結(jié)狀況的安全性及準(zhǔn)確性均不理想。因此，ALND仍是臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者NAC后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

4 小結(jié)與展望

SLNB是近年來(lái)乳腺外科領(lǐng)域的重要進(jìn)展之一，已經(jīng)在臨床乳腺癌患者中廣泛應(yīng)用，是乳腺癌外科手術(shù)發(fā)展史的里程碑。SLNB可初步評(píng)估乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，同時(shí)是一種安全、精確、便捷的手術(shù)方式。SLNB徹底改變了我們?cè)u(píng)估和治療乳腺癌的方式，使腋窩淋巴結(jié)檢查轉(zhuǎn)向微創(chuàng)化，手術(shù)區(qū)域范圍明顯縮小、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率顯著降低，為乳腺癌外科治療提供了全新的思路。SLNB仍存在假陰性、NAC影響等問(wèn)題，但通過(guò)對(duì)SLNB深入研究，其安全性、準(zhǔn)確性及新技術(shù)應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越趨向合理。目前，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)治療策略已經(jīng)從傳統(tǒng)侵入性手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橐許LNB、腋窩放療為主的微創(chuàng)和選擇性手術(shù)。SLNB這一微創(chuàng)活檢技術(shù)，將領(lǐng)銜乳腺癌外科治療領(lǐng)域發(fā)展的方向。