“扶正治癌”通過免疫編輯防治肺癌的研究進(jìn)展

陳南楠，田建輝,2*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所，上海 200032）

惡性腫瘤是我國居民死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015 年我國肺癌的發(fā)病和死亡例數(shù)分別達(dá)733 300 人和610 200 人[1]。研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)控紊亂是肺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)基礎(chǔ)，積極干預(yù)可提高腫瘤療效。如干預(yù)腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）的配體PD-L1，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸大大提高臨床療效[2-3]。中醫(yī)藥以扶正為主治療在延長肺癌患者生存期、提高生存質(zhì)量、穩(wěn)定肺癌病灶、預(yù)防肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等方面有明顯的優(yōu)勢(shì)[4]。其機(jī)制與免疫調(diào)控的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 肺癌發(fā)病的核心病機(jī)正虛與免疫調(diào)控紊亂的關(guān)系

在肺癌發(fā)生過程中，機(jī)體始終存在著“內(nèi)虛”的基本因素?！秲?nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”；《醫(yī)宗必讀》說：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”；《外證醫(yī)案匯編》則明確指出：“正氣虛則成巖”。以上論述均說明“內(nèi)虛”即臟腑虛損、氣血不足、先天稟賦虧虛是引起肺癌免疫逃逸的內(nèi)在因素。劉嘉湘提出惡性腫瘤主要是由于“正虛”及臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致自身抗癌能力下降，最終內(nèi)外邪毒乘虛而發(fā)，結(jié)聚于經(jīng)絡(luò)、臟腑，不能外達(dá)，致機(jī)體陰陽失調(diào)，氣血功能障礙，氣滯、血瘀、痰凝、毒聚相互膠結(jié)日久形成瘤塊。其認(rèn)為肺癌發(fā)病的“正虛”以“氣”“陰”為主，日久傷陽。臟腑病變以肺脾為主，日久及腎，并且其辨證為正虛者為大多數(shù)，這支持了肺癌以正虛為本。虛證由氣虛向氣陰兩虛、陰陽兩虛發(fā)展。病因病機(jī)以“正虛”為基礎(chǔ)的肺癌分型符合肺癌的病機(jī)特點(diǎn)，反映了肺癌“正虛”的演變規(guī)律[5]。其中“正虛”指增齡性免疫衰老及其誘導(dǎo)的免疫逃逸的發(fā)生及免疫監(jiān)視功能的下降，致使機(jī)體抗癌能力減弱[4]。

手術(shù)、放化療、分子靶向治療、免疫治療等，在消除腫瘤的同時(shí)，會(huì)不同程度損傷機(jī)體正常組織的正氣，在一定程度上影響機(jī)體免疫功能，促進(jìn)免疫逃逸的發(fā)生。如傳統(tǒng)開腹手術(shù)導(dǎo)致免疫功能低下而并發(fā)感染[6]。胰腺癌根治術(shù)后化療患者的血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著降低，化療損傷細(xì)胞免疫功能[7]。手術(shù)創(chuàng)傷、放化療均能加重免疫抑制，表現(xiàn)為外周血中CD3、CD4 減少[8]。放化療不僅損傷免疫功能加重免疫抑制，還會(huì)導(dǎo)致血液系統(tǒng)損害、肝腎功能損傷及胃腸道反應(yīng)等[9]。免疫治療方面，如機(jī)體免疫反應(yīng)極快，腫瘤免疫反應(yīng)強(qiáng)度過高，如PD-1 抗體和CTLA-4 抗體的聯(lián)合使用容易造成自身免疫過度攻擊等不良反應(yīng)[10-12]。靶向治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性，容易引起對(duì)單靶點(diǎn)腫瘤免疫治療殺傷不徹底和易耐受[13]。

2 “扶正治癌”防治肺癌的優(yōu)勢(shì)

劉嘉湘教授創(chuàng)立扶正治癌，治療肺癌取得良好療效。扶正意為扶助正氣，培本意為培植元?dú)猓稣啾痉ú恢槐硎具\(yùn)用補(bǔ)益性質(zhì)的藥物，還表示通過調(diào)節(jié)機(jī)體陰、陽、精、氣、血、津、液、神、經(jīng)絡(luò)的平衡，提高機(jī)體抗病邪氣的能力。大量實(shí)驗(yàn)研究也已證實(shí)[14]，中醫(yī)理論之扶正培本法，能夠有效改善癌癥患者的生活質(zhì)量，延長患者生存期，在與免疫治療合用的基礎(chǔ)上，能有效控制患者的癌癥發(fā)展，降低轉(zhuǎn)移的發(fā)生率?！耙匀藶楸尽倍恰耙粤鰹橹鳌弊罱K達(dá)到治療目的。

2.1 中醫(yī)藥扶正治癌與手術(shù)結(jié)合防治肺癌的作用 手術(shù)操作的創(chuàng)傷會(huì)引起術(shù)后炎癥應(yīng)激反應(yīng)并會(huì)影響免疫應(yīng)答功能、抑制免疫細(xì)胞的分化和成熟[15]，圍手術(shù)期免疫功能和炎癥應(yīng)激反應(yīng)的改變會(huì)影響機(jī)體的術(shù)后康復(fù)。在復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合手術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)[16]，接受中藥治療的實(shí)驗(yàn)組與不接受中藥治療的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者治療后NK 細(xì)胞活性及CD4+/CD8+水平均明顯高于對(duì)照組；實(shí)驗(yàn)組患者治療后血清TNF-α、IL-12 水平均明顯高于對(duì)照組；實(shí)驗(yàn)組患者治療后CEA 水平明顯低于對(duì)照組，表明復(fù)方斑蝥膠囊能改善肺癌患者術(shù)后免疫功能。在觀察益氣養(yǎng)陰方對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）圍手術(shù)期患者免疫功能的影響的研究中發(fā)現(xiàn)[17]，常規(guī)治療加益氣養(yǎng)陰方組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均顯著升高（P＜0.05）且明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.05），CD8+水平顯著降低（P＜0.05）。表明在肺癌患者圍手術(shù)期應(yīng)用益氣養(yǎng)陰方可降低肺癌患者的免疫抑制程度，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。

2.2 中醫(yī)藥扶正治癌與放化療結(jié)合防治肺癌的作用 中醫(yī)中藥與化療相結(jié)合既能發(fā)揮中醫(yī)中藥的扶正作用，又能發(fā)揮化療的抗癌作用，在減少肝、腎功能損害，維持白細(xì)胞數(shù)量，減少胃腸道化療反應(yīng)等方面均具有不同程度的作用[18]。肺癌患者術(shù)后放化療后采用中醫(yī)辨證治療，對(duì)減少肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、減輕化療后骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放療后放射性肺炎的預(yù)防和治療以及恢復(fù)患者體質(zhì)改善臨床癥狀等方面均有明顯療效[19]。

研究[20]發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后采用GP 方案聯(lián)合康艾注射液和八珍顆粒治療組淋巴細(xì)胞總數(shù)及T4 細(xì)胞的比例均有較大的提高，術(shù)后GP 方案化療組則有顯著下降（P＜0.05），表明化療聯(lián)合中藥治療可減輕化療的不良反應(yīng)增強(qiáng)患者的免疫功能，提高患者生存質(zhì)量。劉術(shù)金等[21]研究發(fā)現(xiàn)，益氣生髓湯可顯著升高白細(xì)胞，有效防治非小細(xì)胞肺癌放化療后白細(xì)胞減少癥，提高患者生存質(zhì)量。

2.3 中醫(yī)藥扶正治癌與靶向結(jié)合防治肺癌的作用 中醫(yī)中藥能減輕靶向治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，保證患者靶向治療療程的完整性。在減輕肺癌癥狀，減少轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，改善生活質(zhì)量，提高生存率等方面均有作用。鞠立霞等[22]的研究表明，分階段中藥輔助靶向藥物治療肺癌可減輕患者的皮膚毒性，改善患者生存質(zhì)量，且可延遲機(jī)體對(duì)EGF R-TKIs 耐藥的發(fā)生時(shí)間。

3 中醫(yī)扶正治癌調(diào)控免疫的研究進(jìn)展

3.1 免疫衰老的干預(yù) 免疫衰老學(xué)說認(rèn)為免疫系統(tǒng)參與脊椎動(dòng)物的老化過程，免疫衰老是免疫系統(tǒng)全方位多系統(tǒng)的由基因嚴(yán)格調(diào)控的自然漸進(jìn)的過程。動(dòng)物的衰老在免疫系統(tǒng)中最早出現(xiàn)[23]。

田建輝等[24]課題組的研究發(fā)現(xiàn)，金復(fù)康干預(yù)組的免疫衰老小鼠脾指數(shù)顯著上升，脾CD3+CD28+和CD3+CD45RA+的表達(dá)顯著上升、CD4+CD25+及CD3+CD196+表達(dá)明顯下降，胸腺CD3+CD25+表達(dá)明顯上升、CD3+CD196+表達(dá)明顯下降，血清SOD 活力顯著上升，而MDA 含量顯著下降。皮下接種肺癌細(xì)胞的免疫衰老小鼠，金復(fù)康預(yù)防組及防治組小鼠的成瘤時(shí)間、生存期明顯長于生理鹽水組；金復(fù)康防治組比其他2 組的移植瘤體質(zhì)量更小。表明金復(fù)康能時(shí)間依賴性地延遲小鼠免疫衰老進(jìn)程，從而防治肺癌發(fā)生發(fā)展及延長小鼠生存期。

3.2 免疫編輯 免疫監(jiān)視紊亂使正氣與免疫的關(guān)系可以認(rèn)為，一切關(guān)乎免疫功能的抗病能力及免疫系統(tǒng)表達(dá)的功能是正氣的構(gòu)成因素[25]。免疫監(jiān)視理論，認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)能發(fā)揮監(jiān)視作用，識(shí)別并消滅表達(dá)新抗原的“非己”成分或突變細(xì)胞，得以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，以免發(fā)生腫瘤。免疫監(jiān)視理論與中醫(yī)的正氣協(xié)調(diào)各臟腑氣血經(jīng)絡(luò)，不致形成痰滯血瘀相似[25]。靈芝多糖能激活淋巴細(xì)胞，并且能拮抗B16F10-CS 在巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中誘導(dǎo)免疫抑制。提示靈芝多糖能抑制腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[26]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)促進(jìn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成，由于它的激活通常在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞和組織標(biāo)本中失調(diào)，其負(fù)調(diào)節(jié)可以形成靶向治療鑒定的基礎(chǔ)。LEE 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，麥冬皂苷D（Ophiopogonin D,OP-D）對(duì)STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)顯示出顯著的抑制活性，并且發(fā)現(xiàn)這種作用是由GSH/GSSG 比例擾動(dòng)引起的氧化應(yīng)激現(xiàn)象介導(dǎo)的。此外，OP-D 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，激活caspase 介導(dǎo)的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降低各種致癌基因的表達(dá)，OP-D 治療通過降低p-STAT3 水平，減弱STAT3調(diào)節(jié)的抗凋亡作用，顯著降低臨床前小鼠模型中的NSCLC 腫瘤生長。絞股藍(lán)（Gypenosides,Gyp）可誘導(dǎo)人肺癌A549 細(xì)胞中的GO/G1 停滯和凋亡。

免疫逃逸是決定腫瘤細(xì)胞生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的主要生物機(jī)制[28-30]，扶正培本中藥復(fù)方能通過對(duì)多種免疫細(xì)胞和免疫分子的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能阻止免疫逃逸而預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)生。李琤[31]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，中藥復(fù)方既可以增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，又具有免疫抑制功能，能使免疫應(yīng)答反應(yīng)恢復(fù)到正常水平。

扶正培本的方法很多，包括益氣養(yǎng)陰、健脾和胃、養(yǎng)陰生津等。然而肺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生則是以正氣虧虛為本，其中是以氣陰兩虛為主。益氣養(yǎng)陰法是目前中醫(yī)抗肺癌轉(zhuǎn)移的主要治法[32]。

3.2.1 益氣養(yǎng)陰為主治療肺癌免疫逃逸引發(fā)的轉(zhuǎn)移 益氣養(yǎng)陰中藥能抑制小鼠Lewis 肺癌，抑制小鼠B16 黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移，阻止LAX-83 人肺腺癌對(duì)癌細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤，抑制癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用[33-34]。

XU 等[35]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷IV（Astragaloside IV,AS-IV）顯著抑制IL-13 和IL-4 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的M2 極化，并且能抑制M2-CM 誘導(dǎo)的侵襲，遷移和A549 和H1299 細(xì)胞的血管生成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，AS-IV 極大地抑制了腫瘤生長并減少了Lewis 肺癌的轉(zhuǎn)移數(shù)量。在AS-IV 處理后，腫瘤組織中M2 巨噬細(xì)胞的百分比降低。此外，AS-IV 抑制M2 巨噬細(xì)胞中的AMPKα 活化，并且AMPKα 的沉默部分消除了AS-IV 的抑制作用。表明AS-IV 通過AMPK 信號(hào)通路部分阻斷巨噬細(xì)胞的M2極化來減少肺癌的生長，侵襲，遷移和血管生成。

3.2.2 扶正培本結(jié)合清熱解毒治療肺癌免疫逃逸引發(fā)的轉(zhuǎn)移 對(duì)于清熱解毒法，劉瑞[36]研究發(fā)現(xiàn)，利用“清熱解毒法”治療肺癌，既能夠抑制其發(fā)展，又可以雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，進(jìn)而達(dá)到解毒抗癌的目的。鄭心教授自擬肺康方由黨參、麥冬、茯苓、黃芪、麩炒白術(shù)、薏苡仁、白花蛇舌草、浙貝母、夏枯草、山慈菇、莪術(shù)、半邊蓮、貫眾、蜂房、甘草組成。具有清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀之效。從整體上看肺康方體現(xiàn)了扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施的配伍特點(diǎn)。全方具有提高細(xì)胞免疫功能及有效防止癌細(xì)胞的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的作用[37-38]。

3.2.3 扶正培本結(jié)合活血化瘀治療肺癌免疫逃逸引發(fā)的轉(zhuǎn)移 肺癌患者多有血瘀征象，如腫塊、疼痛、面色黑黃、肌膚甲錯(cuò)、舌質(zhì)暗紫或有瘀點(diǎn)、脈細(xì)澀等。腫瘤發(fā)展到一定程度都會(huì)出現(xiàn)外周微循環(huán)障礙[39]?；钛鲱惒菟幹饕ㄟ^改善機(jī)體微循環(huán)，使腫瘤細(xì)胞不易停留、聚集于血管而發(fā)生腫瘤細(xì)胞生長增殖或減弱血小板凝聚和黏著，改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，減少腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

將扶正培本類中草藥配合活血化瘀類中草藥對(duì)血瘀征象肺癌患者辨證論治，以改善患者機(jī)體免疫功能阻止轉(zhuǎn)移的發(fā)生。龐會(huì)心[39]臨床實(shí)踐已證明，活血化瘀藥和靈芝類扶正培本藥物，或單用，或組方，均有較好的防治腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的作用和效果，而二者合用防治效果更明顯。

3.2.4 扶正培本結(jié)合化痰軟堅(jiān)治療肺癌免疫逃逸引發(fā)的轉(zhuǎn)移 《內(nèi)經(jīng)》中曰：“癥瘕、積聚”；朱丹溪的《局方發(fā)揮》中有：“自氣成積，自積成痰”，表明痰與腫瘤等疑難雜病有重大關(guān)系，從痰論治是惡性腫瘤治療的一個(gè)重要原則，消痰貫穿腫瘤治療始終[40]。腫瘤血管生成在腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和增殖的作用，是多種腫瘤血管生長因子的重要組分[41]。金米益肺湯，主要成分為：雞內(nèi)金、天冬、麥冬、薏苡仁、黃芪、白術(shù)、海藻、款冬花、茯苓、鱉甲、女貞子、昆布、百合，具有滋腎健脾益肺，化痰軟堅(jiān)之效，可顯著降低非小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF 的表達(dá)，而抗腫瘤血管形成，最終達(dá)到阻斷肺癌免疫逃逸引發(fā)的轉(zhuǎn)移[41]。

3.2.5 扶正培本結(jié)合以毒攻毒治療肺癌免疫逃逸引發(fā)的轉(zhuǎn)移 腫瘤痼惡，癌毒深伏機(jī)體內(nèi)部，具有自養(yǎng)、流注、傷正、殘留等特性，速難祛除[42]。肺積膠囊具有以毒攻毒，燥濕化痰，消結(jié)軟堅(jiān)之效[43]。肺積膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)[44]，肺積膠囊對(duì)Lewis 肺癌的自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移有抑制作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的免疫及血流變指標(biāo)有改善作用。

3.2.6 其他 中醫(yī)在治療方式上，如針灸等傳統(tǒng)療法聯(lián)合應(yīng)用，以糾正機(jī)體早已失衡的免疫系統(tǒng)，預(yù)防免疫逃逸的發(fā)生，從而使機(jī)體達(dá)到“陰平陽秘”的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的防御、監(jiān)視、抑制或清除[45]。

4 結(jié)語

目前惡性腫瘤的治療仍然“以瘤為主”[46]，腫瘤免疫治療方面研究不斷進(jìn)步，中醫(yī)藥在該領(lǐng)域亦有新發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌將成為最佳的治療選擇，在手術(shù)、放療及化療給患者帶來的種種不良反應(yīng)中，中醫(yī)藥發(fā)揮巨大治療作用，這個(gè)治療作用就是恢復(fù)和重建人機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡。因此，中醫(yī)藥與西醫(yī)免疫療法結(jié)合在一起，可以揚(yáng)長避短，提高療效，為腫瘤的防治開辟一條新的路徑。今后應(yīng)深入研究中醫(yī)藥與現(xiàn)代免疫療法結(jié)合對(duì)肺癌的防治作用，提高患者的免疫功能，抑制患者癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，延長患者的生存期，提高患者機(jī)體的健康水平，具有深遠(yuǎn)的意義。