西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察

尹小五 夏秀梅 魯斌

[摘要] 目的 觀察轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療的臨床效果。 方法 選擇2012年2月～2017年7月本院收治的經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者106例作為觀察對(duì)象。其中54例患者作為觀察組，52例患者作為對(duì)照組，分別采取西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療及伊利替康（一般采用FOLFIRI方案）治療方法進(jìn)行臨床觀察。比較兩組臨床效果。 結(jié)果 觀察組治療后總有效率及控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組均有毒副反應(yīng)，且組間毒副反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康化療方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者效果較好。

[關(guān)鍵詞] 西妥昔單抗;轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;免疫治療;伊立替康

[中圖分類號(hào)] R735.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）04-0028-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of cetuximab combined with irinotecan in the treatment of metastatic colorectal cancer. Methods A total of 106 patients with metastatic colorectal cancer confirmed by histology or cytology treated in our hospital from February 2012 to July 2017 were selected， and 54 patients were used as observation group and 52 patients were used as control group. Cetuximab combined with irinotecan and irinotecan only（usually FOLFIRI regimen）were used respectively for the two groups. The clinical effect of the two groups was compared. Results The total effective rate and control rate of the observation group were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Toxic side effects were observed in the two groups， whose incidence rates showed no statistically significant difference（P>0.05）. Conclusion The efficacy of cetuximab combined with irinotecan chemotherapy is better in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer.

[Key words] Cetuximab;Metastatic colorectal cancer;Immunotherapy;Irinotecan

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)中常見的一種惡性腫瘤。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastastic colorectal cancer，MCRC）已出現(xiàn)遠(yuǎn)處其他部位轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除根治，其治療主要以化療為主[1]。目前，CRC的免疫治療中單克隆抗體是FDA唯一許可的免疫治療，西妥昔單抗（Cetuximab， C225）為人鼠嵌合型IgG1單抗單克隆抗體，靶向細(xì)胞外表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），是目前臨床應(yīng)用較多的分子靶向藥物中的一種，能通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用達(dá)到抗腫瘤的作用[2]。國(guó)外多組研究證實(shí)其與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用。本文主要觀察西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床治療的效果，為臨床治療CRC提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年2月～2017年7月本院收治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者106例作為觀察對(duì)象，所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)確診有明顯轉(zhuǎn)移灶，并且有可測(cè)評(píng)價(jià)的靶病灶。選取的患者均無(wú)化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分2 分，血常規(guī)、肝腎、心、肺功能無(wú)異常。所有患者均簽署知情同意書，其中男 59 例，女47例，年齡 38～77歲，中位年齡53歲;54例患者作為觀察組，52例患者作為對(duì)照組，分別采用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療及伊利替康（一般采用FOLFIRI方案）治療方法進(jìn)行觀察。

比較兩組轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中對(duì)照組中男29例，女23例，年齡38～76歲，其中≥60歲24例;<60歲28例，平均年齡（57.21±3.42）歲;觀察組中男30例，女24例，年齡39～77歲，其中≥60歲26例;<60歲 28例，平均年齡（57.04±3.46）歲。各項(xiàng)一般情況見表1，兩組一般資料比較均無(wú)明顯差異（P>0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組采取FOLFIRI方案進(jìn)行治療：1 d伊立替康180 mg/m2，溶解于5%葡萄糖溶液，靜脈滴注連續(xù)30～90 min，同時(shí)靜脈滴注400 mg/m2的5-氟尿嘧啶（5-Fu），d1持續(xù)靜脈滴注2400 mg/m2的5-Fu+400 mg/m2的亞葉酸鈣，14 d為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，西妥昔單抗首次劑量為400 mg/m2，以后每周劑量為250 mg/m2，按照5 mg/kg，每周1次靜滴，化療前1 d進(jìn)行預(yù)防性抗過(guò)敏處理。西妥昔單抗于使用化療藥物1 h前使用。每2 周一個(gè)周期，完成4 個(gè)周期后臨床觀察其療效和不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床觀察兩組患者治療后效果及毒副反應(yīng)情況。治療效果評(píng)判參照最新RECIS標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（complete response，CR）：臨床CT及骨髓涂片等檢查結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤殘留跡象或病理活檢證實(shí)殘留病灶無(wú)腫瘤細(xì)胞（腫瘤全部消失），并維持1個(gè)月以上;部分緩解（partial response，PR）：患者腫瘤直徑之和縮小30.0%以上，其他病灶無(wú)增大，無(wú)新病灶出現(xiàn);疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：患者靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），未出現(xiàn)病情緩解或者進(jìn)展;疾病進(jìn)展（PD）：最小值與最大直徑腫瘤之和增加20.0% 以上，出現(xiàn)新的病灶?？傆行剩╫verall response rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate， DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。毒副反應(yīng)按照美國(guó)NCI制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察與判斷，分為0～Ⅳ級(jí)。同時(shí)進(jìn)行電話隨訪，記錄患者疾病進(jìn)展事件發(fā)生的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)兩組總有效率、疾病控制率及各項(xiàng)毒副反應(yīng)率進(jìn)行對(duì)比分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

所有患者隨訪結(jié)束后，根據(jù)記錄結(jié)果顯示未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。觀察組治療ORR和DCR高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)情況比較

本臨床觀察發(fā)現(xiàn)兩組患者均存在毒副反應(yīng)，兩組總毒副反應(yīng)率分別為44.6%和51.9%，均具有較高藥物毒副反應(yīng)率，但癥狀較輕，對(duì)癥處理后均能有效緩解，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

近年來(lái)，研究證明CRC是一種免疫源性、免疫靶向性質(zhì)腫瘤，且它的發(fā)生與 EGFR密切相關(guān)[3]。EGFR是一種跨膜受體，在人表皮受體中較為重要，能夠調(diào)控人體細(xì)胞的遷移、凋亡、血管生成、增殖及分化過(guò)程，因此可將其做為臨床免疫治療腫瘤患者的靶點(diǎn)[4]。在CRC患者體內(nèi)，EGFR通過(guò)與其配體結(jié)合，引起體內(nèi)細(xì)胞酶的一系列反應(yīng)，刺激人體內(nèi)細(xì)胞信號(hào)，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[5，6]。

單克隆抗體是迄今為止FDA唯一許可的CRC免疫治療，其中西妥昔單抗是一種新型靶向細(xì)胞外表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體[7]，具有增敏化療的抗腫瘤作用，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制人體內(nèi)源性配體與 EGFR結(jié)合，阻礙受體結(jié)合酶的活化，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低蛋白酶活性[8]。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者中EGFR蛋白呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)的占60%～80%[9-11]，且這些患者的治療預(yù)后較差[11]。研究顯示[12，13]西妥昔單抗可以增強(qiáng)抗腫瘤藥物（FOLFIRI和5-氟尿嘧啶等）對(duì)CRC患者的抗腫瘤作用，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高對(duì)MCRC患者的治療效果。在聯(lián)合化療方案中，西妥昔單抗與FOLFIRI或FOLFOX-4方案聯(lián)合一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效高達(dá)43%～55%[14，15]。本研究應(yīng)用西妥昔單抗與伊立替康結(jié)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察結(jié)果表明，研究組總有效率及疾病控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組組間毒副反應(yīng)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究初步證明西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者效果較好，能夠控制疾病進(jìn)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Gibson RJ，Keefe DM，Lalla RV，et al. Systematic review ofagents for the management of gastrointestinal mucositis in cancerpatients[J]. Support Care Cancer，2013，21（1）：313-326.

[2] 董笑，李琦. 結(jié)直腸癌的免疫治療進(jìn)展[J]. 世界臨床藥物，2017，38（11）：733-736.

[3] 楊陽(yáng)，蔡全才，鄒多武，等. 晚期結(jié)直腸癌分子靶向治療的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013，20（2）： 247-250.

[4] 尹良偉，王蘇平，張利，等. dC-CIK 過(guò)繼性免疫療法聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效[J]. 中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2013，20（2）：217-224.

[5] 張斌，劉慧燕. 伊立替康聯(lián)合順鉑二線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床對(duì)照研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（4）：249-251.

[6] 劉崇遠(yuǎn)，呂魯閩，徐寶康，等. 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效與安全性[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，（10）：907-908.

[7] Misale S，Arena S，Lamba S，et al. Blockade of egfr and mek intercepts heterogeneous mechanisms of acquired resistance to anti-eg-fr therapies in colorectal cancer[J]. Sci Transl Med，2014，6：224-226.

[8] Campiglio M，Locatelli A，Olgiati C，et al. Inhibition of proliferation and induction of apoptosis in breast cancer cells by the epidermal growth factor receptor（EGFR） tyrosine kinase inhibitor ZD1839（'Iressa'） is independent of EGFR expression level[J].J Cell Physiol，2004，198（2）：259-268.

[9] Cunningham D，Humblet Y，Siena S，et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med，2004，351：337-345.

[10] Tol J，Koopman M，Rodenburg CJ，et al. A randomised phase iiistudy on capecitabine，oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer，the cairo study of the dutch colorectal cancer group（dccg）.An interim analysis of toxicity[J]. Ann Oncol，2008，19：734-738.

[11] Moroni M，Veronese S，Benvenuti S，et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor（egfr） and clinical response to antiegfr treatment in colorectal cancer：A cohort study[J].Lancet Oncol，2005，6：279-286.

[12] García-Foncillas J，Díaz-Rubio E. Progress in metastatic colorectal cancer：Growing role of cetuximab to optimize clinical outcome[J].Clin Transl Oncol，2010，12（8）：533-542.

[13] Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al. Fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol，2009，27（5）： 663-671.

[14] Porschen R，Arkenau HT，Kubicka S，et al. Phase Ⅲ study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer：A final report of the AIO Colorectal Study Group[J].J Clin Oncol，2007，25（27）：4217-4223.

[15] Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al. Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

（收稿日期：2018-09-22）