紅細胞分布寬度與慢性阻塞性肺疾病相關性研究進展

楊 英 綜述,鐘敏華 審校

武漢科技大學附屬孝感醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，湖北孝感 432100

紅細胞分布寬度 (RDW)是全血細胞分析的組成部分，是檢測血液循環(huán)中紅細胞大小異質性的一個指標，RDW增高提示紅細胞的體積異質性增大，最早用于貧血的診斷與鑒別診斷。其檢測技術成熟、檢測結果快速易得，無需增加額外費用，因此廣泛應用于臨床。既往研究已表明RDW升高與貧血[1]、腫瘤[2]、炎癥性腸病[3]、心力衰竭、急性心肌梗死[4]、系統(tǒng)性硬化[5]等密切相關。近年來，RDW在慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病中的作用也被廣泛關注[6-7]。本文將就RDW在COPD中的研究進展進行綜述。

1 RDW

1.1定義 RDW是全血細胞分析中反映外周血紅細胞體積異質性的一項參數，多數儀器用所得出的紅細胞體積大小的變異系數(RDW-CV)來表示，是由紅細胞體積標準差除以平均紅細胞體積(MCV)再乘以100計算得來[8]。

1.2影響因素 RDW代表外周紅細胞體積異質性，故任何導致未成熟紅細胞釋放入血或縮短紅細胞壽命的因素均可引起RDW改變。主要包括以下幾方面。

1.2.1紅細胞生成的環(huán)境 骨髓是成年人血細胞生成的唯一場所。當機體受到有害環(huán)境因素(如X射線、苯、病毒等)或遺傳因素影響時，造血微環(huán)境可能出現缺陷或異常，進而引起紅細胞質量異常(如再生障礙性貧血、遺傳性球形紅細胞增多癥等)，RDW因此發(fā)生改變。

1.2.2紅細胞生成所需物質 包括蛋白質、鐵、葉酸、維生素B12、氨基酸、維生素B6、維生素B2、維生素C、維生素E等。其中蛋白質和鐵是合成血紅蛋白的重要原料，而葉酸和維生素B12是紅細胞成熟所必需的物質。當體內上述物質缺乏時，可能出現紅細胞大小不均及血紅蛋白含量異常(如缺鐵導致的小細胞性貧血等)，引起RDW升高。

1.2.3紅細胞生成的調節(jié) 包括正向和負向調節(jié)因子，前者主要為促紅細胞生成素(EPO)，是一種由腎臟產生的糖蛋白，可促進晚期紅系祖細胞增殖并抑制其凋亡，激活血紅蛋白等紅系特異基因的表達，并促進網織紅細胞的成熟與釋放，進而促進紅細胞的生成。其他正向調節(jié)因子包括：干細胞因子、白細胞介素(IL)-3和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，它們可通過刺激早期紅系祖細胞的增殖和發(fā)育，進而促進紅細胞生成。正向調節(jié)的激素還包括雄激素、甲狀腺激素、生長激素和糖皮質激素，其中除雄激素是通過刺激EPO的生成進而促進紅細胞生成外，其他激素均可通過增加組織對氧氣的要求而間接影響紅細胞的生成。相應地，雌激素則是通過降低紅系祖細胞對EPO的響應從而抑制紅細胞的生成，轉化生長因子β、干擾素γ和腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子可通過降低內皮一氧化氮(NO)的產生能力進而抑制早期紅系祖細胞的增殖，從而發(fā)揮作用[9]。當機體處于異常狀態(tài)(如腎功能衰竭、炎癥、缺氧應激等)時，則可能出現紅細胞成熟障礙、壽命縮短及未成熟紅細胞進入血液循環(huán)[10-11]，RDW繼而升高。

1.2.4其他 當血液循環(huán)中紅細胞遭到破壞而產生大量細胞碎片(如溶血、脾功能亢進等)或快速補充(如輸血)時，紅細胞體積異質性增大，RDW亦會升高[11]。

2 RDW與COPD的相關性

2.1COPD是一種以持續(xù)性不完全可逆的氣流受限為特征的臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病。好發(fā)于中老年，臨床表現為咳嗽咳痰、胸悶氣短、呼吸困難和活動耐受力下降等，其發(fā)病與肺部對有害氣體或顆粒的異常炎性反應有關。COPD病因尚不完全清楚，可能是多種環(huán)境因素(如吸煙、職業(yè)粉塵暴露等)與機體自身因素(如自主神經功能失調、年齡、營養(yǎng)不良等)長期相互作用的結果。發(fā)病機制包括吸入有害顆粒或氣體引起的肺內氧化應激機制、蛋白酶和抗蛋白酶失衡機制及肺內慢性炎癥機制。COPD慢性炎癥以中性粒細胞活化聚集為主，T淋巴細胞、巨噬細胞等炎性細胞共同參與，釋放大量的炎性介質，包括IL-8、白三烯B4(ITB4)、TNF-α、GM-CSF、彈性蛋白酶等，正常T細胞表達因子和內皮素1(ET-1)等也參與疾病的發(fā)生和發(fā)展[12-14]。肺內炎性細胞被激活后釋放的ITB4、IL-8、TNF-α等炎癥介質可導致黏液細胞和杯狀細胞化生、增生，黏液分泌過多，同時肺組織結構破壞，肺氣腫形成，進一步發(fā)展為COPD特征性的持續(xù)性氣流受限。當患者接觸大量有害氣體、顆粒，或被細菌、病毒感染時，上述炎性反應加重，加速肺部組織纖維化及損傷，引起患者呼吸癥狀加重，嚴重時可致呼吸衰竭，危及患者生命。

2.2COPD患者RDW升高的可能機制 在COPD患者中，RDW升高的機制可能與以下幾方面有關：(1)低氧刺激神經體液系統(tǒng)，導致包括EPO在內的各種調節(jié)因子增加，進而導致骨髓將大量未成熟紅細胞釋放入外周血，RDW因此升高[15]；(2)有研究表明COPD不單單是肺部本身的炎性反應，在肺泡實質損傷、氣道重塑、肺動脈重塑和肺動脈高壓、血流動力學改變等方面均與全身慢性炎性反應的參與有關。而機體內釋放的炎性介質如TNF-α、IL-6等可促進大量氧自由基生成，從而抑制紅細胞的成熟，導致外周血中幼稚紅細胞的數量增加，RDW因此升高[16-17]。另一方面，氧自由基會增加紅細胞脆性，降低紅細胞的變形能力，改變紅細胞半衰期，亦可引起RDW升高[15,18]；(3)COPD患者多營養(yǎng)不良，體內造血原料來源不足，鐵、葉酸等紅細胞成熟所需的必需元素缺乏，也易出現RDW升高[19]。(4)有研究表明,在健康吸煙者中 RDW與吸煙指數呈正相關， 提示 RDW 升高與吸煙所致氧化應激有關[20]。而COPD患者多有長期吸煙史，是導致COPD的重要原因，吸煙的COPD患者體內氧化應激水平進一步升高 ，加重疾病的嚴重程度，RDW也隨之升高[21]。

2.3RDW與COPD病情嚴重程度的相關性 TERTEMIZ等[22]對385名COPD患者的肺功能、BODE指數、6分鐘步行試驗(6MWT)、氣流受限嚴重程度分級(GOLD分級)等臨床特征進行回顧性分析，發(fā)現RDW與BODE指數、GLOD分級呈正相關(rBODE=0.403，PBODE<0.001；rGLOD=0.407，PGLOD<0.001)，與第一秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例(FEV1/FVC)、6MWT呈負相關(rFEV1/FVC=-0.206，PFEV1/FVC<0.001；r6MWT=-0.279，P6MWT<0.001)，說明RDW與COPD患者病情嚴重程度相關，這與顏麗莎等[23]研究結果一致，他們統(tǒng)計分析了140例慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者RDW值與呼吸衰竭和(或)右心衰竭發(fā)生率、C反應蛋白(CRP)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、B型鈉尿肽(BNP)、CAT 分值、住院時間(LOS值)等指標，發(fā)現RDW 值與 PaO2呈負相關，與白細胞計數、CRP、PaCO2、BNP、CAT 分值、LOS值均呈正相關(P<0.05) 。結合上述報道，可認為RDW值可通過反映患者的炎癥程度、缺氧程度、運動耐力以及氣道阻塞程度，進而間接反映COPD患者的病情嚴重程度。

2.4RDW與COPD合并呼吸衰竭 COPD 合并呼吸衰竭是 COPD 發(fā)展的終末階段，其全身的炎癥程度更為嚴重，是COPD晚期的主要合并癥之一，嚴重影響患者的生活質量及預后。蔡錦洪等[24]的研究表明在COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者中，住院期間死亡患者的RDW 明顯高于存活者，且生存曲線結果顯示，高RDW組患者隨訪1年的總死亡率顯著高于低RDW組，因此認為RDW 升高與此類患者的死亡風險密切相關，具有一定預測價值。

2.5RDW與COPD合并心力衰竭 心力衰竭是COPD 常見的合并癥之一，其中以肺源性心臟病導致的右心功能衰竭更為多見。王海麗等[25]研究發(fā)現COPD合并右心功能衰竭患者的RDW值顯著高于單純COPD患者(P<0.05)，同時RDW值隨美國紐約心臟病學會心功能分級(NYHA)的升高而增高(P<0.001)，這也表明 RDW與右心功能衰竭的嚴重程度顯著相關。SEYHAN等[26]的研究則是針對影響COPD合并右心室功能不全患者預后的各危險因素進行相關性分析，結果顯示RDW與CRP(r=0.21，P=0.08)、右心室舒張末期內徑(r=0.17，P=0.33)、左心室舒張末期直徑(r=0.15，P=0.04)、右心室功能不全(r=0.25，P<0.001)及肺動脈高壓(r=0.16，P=0.03)等呈正相關。對影響生存率的因素進行多因素分析結果表明，RDW水平和存在右心室功能不全都是合并心力衰竭的獨立危險因素。SINCER等[27]的研究亦認為高RDW是COPD患者合并右心衰竭的獨立預測指標(r=2.098，P=0.017)，且提出以RDW≥17.7%為診斷閾值，其預測COPD患者合并右心功能衰竭的靈敏度為70%，特異度為93.1%。

2.6RDW與COPD合并肺動脈高壓 反復發(fā)作的COPD及支氣管周圍炎累及臨近小動脈，引起血管炎，出現管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞，血管阻力增加，因而產生肺動脈高壓，是COPD常見的并發(fā)癥，可進一步引起右心室肥厚及擴大，最終導致右心衰竭甚至全心衰竭，是改變COPD患者預后的主要因素之一。OZGUL等[20]收集了175例穩(wěn)定期COPD患者病例資料，并將210例健康者作為對照，統(tǒng)計分析發(fā)現RDW水平與右心室功能不全(r=0.24，P=0.001)、肺動脈高壓(r=0.1，P=0.04)，心血管疾病(r=0.24，P=0.02)呈正相關。王麗紅等[28]根據心臟彩色超聲估算肺動脈收縮壓將COPD合并肺動脈高壓患者進行分組并設置對照，發(fā)現RDW與肺動脈收縮壓呈顯著正相關(r=0.745，P<0.001)，即RDW值與肺動脈高壓的嚴重程度存在相關性，認為RDW可以作為COPD合并肺動脈高壓的預測指標之一，與前述報道結論一致。

2.7RDW與COPD患者預后 關于RDW與COPD患者預后相關性，國內外學者進行了60 d-5年不等的預后情況調查，均表明RDW是COPD患者死亡的獨立危險因素。SALVAGNO等[15]通過對539例AECOPD患者病例資料的研究發(fā)現，當截斷值取14.3%時，RDW預測AECOPD患者60 d內不良結局(包括再次入院及死亡)的靈敏度為68.92%，特異度為48.94%。宋雨等[29]對543例AECOPD患者進行6個月隨訪后，發(fā)現RDW不僅為AECOPD患者死亡的獨立因素(HR=1.303,95%CI:1.123～1.513,P=0.001)，還是其病情緩解出院后近期再次急性加重的獨立危險因素(HR=1.129,95%CI:1.038～1.228,P=0.005)。因此提出RDW與COPD預后相關且獨立于其他疾病。而SEYHAN等[26]做了更長時間的隨訪研究，通過對270例穩(wěn)定期COPD患者為期5年的生存率研究，發(fā)現高RDW組(RDW>15.5%)COPD患者5年生存率明顯低于低RDW組(RDW≤15.5%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，說明無論是從短期還是長期來看，RDW均是COPD患者不良預后的獨立危險因素。

3 小 結

綜上所述，RDW 在反映炎癥和缺氧方面有重要意義，可用于評估COPD的病情嚴重程度及預后判斷，且RDW 檢測技術成熟、費用低廉、簡單易行，可普遍開展，有利于減輕患者的經濟負擔，可在臨床上推廣RDW在COPD中的應用。但上述研究多屬于回顧性分析，影響因素較多，且尚未確切闡明具體機制，有待更多基礎性研究結果提供理論支持。