早期妊娠不良結局的預測方法研究進展

譚舒尹 綜述，潘平山 審校 (廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院優(yōu)生遺傳科，廣西 南寧 530000)

自然流產(chǎn)在孕齡期婦女中發(fā)病率約為 10%～15%，而其中的80%流產(chǎn)發(fā)生在妊娠12周內(nèi) 。自然流產(chǎn)發(fā)病原因復雜，除了已知的遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌、解剖結構畸形等外，仍有40%～50%的自然流產(chǎn)是原因不明的，這給臨床醫(yī)師制定安胎方案時造成了困擾。如何有效預判患者早期妊娠的情況、及時調(diào)整治療方案、避免過度用藥、減少妊娠婦女的痛苦是婦產(chǎn)科目前需要解決的難題之一?，F(xiàn)將預測早孕不良結局的方法綜述如下。

1 妊娠相關激素對妊娠結局的影響

1.1絨毛膜促性腺激素：絨毛膜促性腺激素(β-HCG)是合體滋養(yǎng)細胞合成并分泌的妊娠激素，激素水平的高低可以客觀反映出滋養(yǎng)細胞的數(shù)量及增殖情況，是早孕期胚胎發(fā)育情況最常用最重要的激素類監(jiān)測指標。 妊娠4～5周內(nèi)β-HCG每1.4～1.7 d增長1倍，妊娠6～7周時每3.5～4 d增長1倍，妊娠8～10周時β-HCG增長速度回落并開始下降。研究發(fā)現(xiàn)孕5周β-HCG<1000 mIU/ml時胚胎幾乎不能存活，妊娠4～5周內(nèi)β-HCG每天增長不足60%早期自然流產(chǎn)風險將增高達70%以上。大量多中心研究表明自然流產(chǎn)組的β-HCG明顯低于正常對照組，在使用藥物進行安胎治療時監(jiān)測的β-HCG上升情況為用藥是否有效的判斷標準之一。

1.2孕酮(P)：早孕時期孕酮主要由卵巢妊娠黃體及胎盤滋養(yǎng)細胞共同產(chǎn)生，對抑制母體對滋養(yǎng)細胞排除反應及維持宮內(nèi)妊娠穩(wěn)定十分重要。孕10周以前主要來自于黃體，孕10周后主要由胎盤滋養(yǎng)細胞，孕酮一旦產(chǎn)生就維持在一定水平，孕12周內(nèi)不會隨著孕周的增大而上升；孕12周胎盤完全形成后合成孕酮能力上升，血值會穩(wěn)步上升。孕酮<5 ng/ml，83%的妊娠出現(xiàn)不良結局[1]，孕酮<25 ng/ml時24.3%的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)，孕酮<15 ng/ml時55.8%的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)。安胎成功組的孕酮平均值較自然流產(chǎn)組高約10 ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。孕酮水平較前驟降50%預示1周內(nèi)自然流產(chǎn)風險可能會發(fā)生。

1.3雌二醇(E2)：在胚胎著床窗口期，雌二醇主要作用是維持子宮內(nèi)膜在適合的厚度以利于胚胎著床。早孕期4～8周雌二醇主要由妊娠黃體分泌，孕10周后主要由胎盤組織大量分泌，雌激素與孕酮共同維持妊娠黃體的功能。雌二醇水平較高，往往能夠反映出卵子是否優(yōu)質(zhì)，而好的配子是成功妊娠的基礎。雌二醇在孕8周后能持續(xù)穩(wěn)步上升表明胎盤形成良好并已較好的銜接了妊娠黃體功能，雌二醇水平較前驟降50%預示稽留流產(chǎn)風險高。孕5～10周時持續(xù)妊娠者雌二醇明顯高于流產(chǎn)者。

2 超聲妊娠標記物異常對妊娠結局的影響

2.1妊娠囊：妊娠囊是超聲首先發(fā)現(xiàn)的妊娠標志，大小隨著孕周的增大而增大，平均生長速度為1.2～1.5 mm[2]，孕囊的生長速度減慢或停滯預示著胚胎停止發(fā)育的可能性增加。妊娠囊厚度可以在一定程度反映胚胎絨毛膜合體滋養(yǎng)細胞的數(shù)量，妊娠囊厚度過薄提示胚胎淺著床。有研究者認為持續(xù)妊娠組妊娠囊體積平均直徑大于流產(chǎn)組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Papaioannou認為孕囊偏小，胚芽與孕囊比值增大，提示胎盤血管形成不良或功能受損，發(fā)生妊娠不良結局幾率增加[3]。孕囊變形、張力低，孕囊周圍有積血，妊娠出現(xiàn)不良結局風險增高，妊娠囊囊壁厚度<1.84 mm則流產(chǎn)率>80%。

2.2卵黃囊：卵黃囊是妊娠進一步的標志，在胎盤形成之前卵黃囊肩負著為胚胎提供營養(yǎng)的使命，卵黃囊異常預示著妊娠結局不良，妊娠結局良好的卵黃囊直徑多數(shù)集中在3.1～5.6 mm區(qū)間。Bae S研究提示早孕期卵黃囊>6 mm或<2 mm持續(xù)妊娠率低[4]。廖秀梅等認為持續(xù)妊娠組卵黃囊顯示率為77.50%，難免流產(chǎn)組卵黃囊顯示率僅為26.32%[5]。有研究表明異常卵黃囊和卵黃囊缺損則有極大概率發(fā)生難免流產(chǎn)。對于妊娠滿7周孕婦在陰道超聲仍檢測不到卵黃囊的存在時考慮先天性卵黃囊缺損，其妊娠結局大多數(shù)出現(xiàn)流產(chǎn)，但也有少部分學者如Pinter認為卵黃囊大小與妊娠結局相關性不大[6]。

2.3胚芽與心管搏動：早期妊娠胚芽超聲特征為卵黃囊一側局部增厚的強回聲結構，在孕6～10周其每天平均增長1 mm左右。心管搏動是證明胚胎存活的最早超聲標志，胚胎長4～5 mm時經(jīng)陰道超聲大多數(shù)正常胚胎都能探及心管搏動。研究表明平均孕囊直徑與胚芽長度比值<5可做為識別胚胎早期流產(chǎn)的臨界指標，而心管搏動緩慢是早期流產(chǎn)預測指標之一。Abaid 等報道胚胎頂臀徑≥3.5 mm未見心管搏動對預測早孕胚胎丟失的陽性預測值和特異度均為100%[7]。有學者認為當孕囊平均直徑≥25 mm未見胚芽或胚芽徑線≥6 mm未見胎心搏動者提示流產(chǎn)。黃晶晶等認為早期超聲探及心動過緩、出現(xiàn)瓣膜返流訊號的胚胎與染色體畸形有一定相關性[8]。

3 子宮血流動力學異常對妊娠結局的影響

3.1子宮動脈血流：子宮血供主要來源于子宮動脈及其分支，病理狀態(tài)下滋養(yǎng)細胞對螺旋動脈的侵蝕受到抑制，使其血流阻力增大，RI和S/D處于高水平狀態(tài)，最終導致胚胎生長發(fā)育受抑制。Honnens A研究提示子宮動脈PI、RI、S/D增高者早期妊娠不良結局幾率增高[9]。劉芳蓀研究顯示,孕10周測量子宮動脈血流參數(shù)及舒張期子宮內(nèi)膜切跡，正常妊娠組數(shù)據(jù)低于流產(chǎn)組[10]，但亦有學者認為在早孕期測定子宮動脈血流參數(shù)正常妊娠組與先兆流產(chǎn)組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3.2子宮內(nèi)膜及胎盤血管化參數(shù)：經(jīng)陰道三維能量多普勒超聲檢測可以獲得子宮內(nèi)膜及胎盤的血管化指數(shù) (VI)、血流指數(shù)(FI)、血管化血流指數(shù) (VFI)3個參數(shù)，較為直觀反映出子宮內(nèi)膜和胎盤的血供情況。研究已經(jīng)證實三維能量多普勒技術能夠在早孕期進行胎盤絨毛血管的定性檢測，并且認為早孕期胎盤的FI與孕齡呈正相關。Mercé LT等對自然流產(chǎn)組與正常對照組進行早孕期胎盤血流參數(shù)檢查，證實在妊娠6周時經(jīng)陰道三維能量多普勒超聲可探測到胎盤絨毛血流參數(shù)VI、FI、VFI，而且流產(chǎn)孕婦的子宮胎盤血流參數(shù)低于對照組[11]。陳雷寧等認為復發(fā)性流產(chǎn)者胚胎著床窗口期的VI、FI、VFI均明顯低于無復發(fā)性流產(chǎn)者[12]。

4 母體免疫狀態(tài)異常對妊娠結局的影響

4.1自身免疫型抗體異常：自然流產(chǎn)的病因中免疫性流產(chǎn)約占13%～45%[13]。孕婦體內(nèi)出現(xiàn)各種自身抗體陽性，如抗甲狀腺抗體、抗核抗體、抗J0-1抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗R0-52抗體等可導致孕婦易患風濕免疫疾病如紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病、皮肌炎等疾病，同時可以導致該類孕婦17%～21%的幾率出現(xiàn)自然流產(chǎn)。出現(xiàn)自身抗體陽性的孕婦使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素治療后可收到較好的安胎效果。

4.2同種免疫型抗原異常：人同種免疫性抗原主要為人類白細胞抗原(HLA，俗稱封閉抗體)，在復發(fā)性流產(chǎn)的人群中HLA陰性，意味著保護性抗體的缺乏，胚胎著床是容易受到母體面自然殺傷細胞攻擊及母體異常免疫抗體的排斥。自然流產(chǎn)人群中30%～40%是由于人類白細胞抗原陰性所導致的。人類白細胞抗原可分為HLA-Ⅰ類 (A、 B、C)及HLA-Ⅱ類 (DRB1、DQB1)，其中丈夫 HLA-C 等位基因與自然流產(chǎn)相關性最大[14]。HLA的治療主要采用患者丈夫或第三方的淋巴細胞主動免疫治療，在排除胚胎染色體異常的情況下治療有效率在84%左右。

5 母體抗凝狀態(tài)異常對妊娠結局的影響

母體是否存在抗凝機制異常對早孕胚胎持續(xù)妊娠能力有至關重要的影響，約34%的孕婦因此出現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)。常見的抗凝檢查項目為抗心磷脂抗體 、狼瘡抗凝物抗體、類 抗 β2 糖 蛋 白 Ⅰ、抗凝血酶原Ⅲ、D2聚體、蛋白C、蛋白S等，母體抗凝狀態(tài)異?？梢詫е伦甜B(yǎng)細胞的侵襲力下降，子宮螺旋動脈重建受損從而致胎盤形成不良、胎盤處形成微血栓，導致胚胎出現(xiàn)早期流產(chǎn)。母體存在抗凝機制異常，如未使用任何方法治療其自然流產(chǎn)風險>60%，而且胎兒生長受限、胎兒死亡發(fā)生風險比正常人群明顯增高。孕期與非孕期抗凝狀態(tài)會有所改變，因此孕期安胎時應當注意定期監(jiān)測，隨時調(diào)整抗凝藥物使用時間及劑量。

6 其他

孕婦年齡>35歲胚胎染色體發(fā)生突變的幾率將明顯增加，妊娠不良結局風險增高，年齡因素是造成自然流產(chǎn)的一個重要原因。另外既往自然流產(chǎn)次數(shù)越多則安胎成功率越低，既往流產(chǎn)次數(shù)≥3次則再次發(fā)生流產(chǎn)風險接近50%。復發(fā)性流產(chǎn)安胎時妊娠相關激素及抗凝機制的監(jiān)測非常重要，當妊娠激素上升欠理想時使用阿司匹林及低分子肝素抗凝治療[15]后妊娠激素增長速度恢復者預示持續(xù)妊娠能力良好。