谷氨酰胺在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應用研究進展

曹 麗，石巖碩,龐國勛

谷氨酰胺為腸道外營養(yǎng)組成部分，是人體的一種條件必需氨基酸，也是體內最豐富的氨基酸，廣泛存在于腦、骨骼肌和血液中，被證明是目前所知的最重要的氨基酸。谷氨酰胺的生理作用廣泛，包括增加蛋白質的合成、減少肌肉分解，改善胃腸道黏膜的屏障功能，減少過度的炎癥反應，保護肝臟、增強免疫系統(tǒng)功能，緩解疼痛、抗疲勞、抗抑郁，促進傷口愈合等[1-5]。谷氨酰胺是腦脊液中含量最多的氨基酸，是興奮性氨基酸谷氨酸和抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(GABA)這兩種重要神經(jīng)遞質的前體物質，同時由氨基酸組成的蛋白質又是許多重要物質的轉運體，因此認為谷氨酰胺對多種中樞系統(tǒng)的功能比如抑郁、憤怒以及疼痛具有調節(jié)作用[6]。近年對谷氨酰胺的研究呈現(xiàn)日益增多的趨勢，本文查閱近年來國內外相關的研究文獻，擬對谷氨酰胺在神經(jīng)系統(tǒng)的臨床應用作一綜述，為其臨床合理應用提供參考依據(jù)。

1 谷氨酰胺影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的生理學基礎

谷氨酰胺是一種特殊的營養(yǎng)物質，在肌肉蛋白質和血漿蛋白質中含量分別約為75%和26%。谷氨酰胺是唯一含2個氮原子的氨基酸，轉運近三分之一的氨基酸和氮，同時谷氨酰胺也是核苷酸合成的必需物質以及蛋白質合成與分解的調節(jié)物。谷胱甘肽系統(tǒng)是減輕氧化應激的主要機制之一，谷氨酰胺則是谷胱甘肽的前體，谷胱甘肽的合成離不開谷氨酰胺，谷氨酰胺在許多部位向谷胱甘肽提供足夠的谷氨酸來源，在損傷或缺血時保證谷胱甘肽正常水平。在腦內，谷氨酰胺參與氨和多余谷氨酸毒性的消除，并使谷氨酸保持正常水平。釋放到突觸間隙的谷氨酸完成作用后，被神經(jīng)膠質細胞攝取，再在谷氨酰胺合成酶的作用下轉變?yōu)楣劝滨０?，重新運回神經(jīng)元，保持神經(jīng)元內較高含量的谷胱甘肽，清除自由基，為神經(jīng)元提供抗氧化保護[7]。谷氨酰胺是谷氨酸和GABA的前體，谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質，其過度增加會引起神經(jīng)元和其他細胞如少突膠質細胞的損傷[8]，GABA是神經(jīng)系統(tǒng)內主要的抑制性遞質，普遍存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，運動功能與之密不可分[9]。正常生理情況下，兩種遞質保持平衡狀態(tài)，在神經(jīng)系統(tǒng)中二者一旦失衡，會造成各種與神經(jīng)系統(tǒng)相關的病理反應。

2 谷氨酰胺在神經(jīng)系統(tǒng)中的臨床應用

2.1谷氨酰胺用于緩解疼痛 產(chǎn)生疼痛感覺是神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能，一系列的動物研究表明，谷氨酰胺對實驗動物有鎮(zhèn)疼的作用，應用標準評估技術對痛覺進行評估，發(fā)現(xiàn)在減少疼痛刺激反應時間方面，谷氨酰胺的止痛效果與苯丁唑酮類似[6]。

Zunhammer等[10]學者在一項橫斷面研究中，探討了人類大腦中谷氨酸和GABA水平與疼痛敏感性之間的關系，該研究使用點分辨光譜法測量結合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平，GABA水平的測量采用GABA編輯光譜；應用線性回歸分析表明，通過疼痛相關腦區(qū)聚集的結合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平與疼痛敏感性呈正相關，而與GABA無明顯關系。如前所述，谷氨酰胺通過調節(jié)疼痛相關腦區(qū)聚集的結合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平，降低疼痛敏感性，達到緩解疼痛目的。

Ruggiero等[11]學者研究了纖維肌痛綜合征患者血清中游離氨基酸的濃度變化，研究結果表明，與健康對照組相比，纖維肌痛綜合征患者的某些游離氨基酸存在失衡狀態(tài)。正常人體內血漿氨基酸濃度的維持，依賴于內源性氨基酸代謝池的釋放和各組織之間對氨基酸的利用所達到的動態(tài)平衡[12]。谷氨酰胺是人體血漿和組織中最豐富的游離氨基酸，約占總游離氨基酸的50%，可以推測，谷氨酰胺可以通過氨基酸代謝池的調節(jié)，使失衡的游離氨基酸回歸平衡狀態(tài)，從而緩解纖維肌痛綜合征患者的疼痛癥狀。

頭頸癌患者接受化學放射治療后，口腔、咽和喉部嚴重黏膜炎的發(fā)生率較高，導致疼痛和生活質量受損，并且往往導致治療中斷。Tsujimoto等[13]學者研究探討了L-谷氨酰胺對化學放射治療所致口腔、咽、喉黏膜炎的影響，這項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗包括40例未經(jīng)治療的鼻咽癌、口咽癌、下咽癌或喉癌患者，隨機分為口服L-谷氨酰胺或安慰劑治療，在整個化學放射治療過程中，每天3次，每次10 g；使用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準3.0版評估黏膜炎情況，谷氨酰胺顯著降低了第4、5和6周的最大黏膜炎分級和疼痛評分；故谷氨酰胺能顯著降低由化學放射治療誘導的頭頸癌患者口腔、咽和喉黏膜炎的嚴重程度，并減少患者的疼痛感。Pattanayak等[14]也研究了谷氨酰胺對口咽癌患者放化療后黏膜炎的影響，結果表明接受谷氨酰胺治療患者的黏膜炎發(fā)作和嚴重程度明顯延遲，所有接受谷氨酰胺治療的患者均未出現(xiàn)G3期黏膜炎，疼痛感明顯減輕。

2.2谷氨酰胺用于抑郁治療 谷氨酰胺能夠維持抑郁患者的正常神經(jīng)精神癥狀。有研究表明，谷氨酰胺有明顯的抗抑郁作用，對抑郁患者每日給予小劑量谷氨酰胺(250 mg/d)，可以使患者達到“維持生命所必需的”精神情緒狀態(tài)[6]。Yüksel和Ongür[15]對9項有關抑郁癥的研究進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)其中6項研究報道抑郁癥患者前額葉、海馬、杏仁核的谷氨酰胺水平下降；Horn等[16]學者通過研究也認為，伴有神經(jīng)性厭食的抑郁癥患者前扣帶回谷氨酰胺水平下降，其中扣帶回前膝部的谷氨酰胺變化與患者漢密爾頓抑郁量表評分呈負相關。因此由以上研究可以看出，抑郁癥患者大腦內部存在谷氨酰胺水平的下降。

Son等[17]學者通過研究抑郁小鼠的內側前額葉皮質中谷氨酸和谷氨酰胺的水平變化發(fā)現(xiàn)，慢性應激引起的抑郁行為是由于內側前額葉皮質中谷氨酸能神經(jīng)元活性的低下，而谷氨酸能神經(jīng)元的活性與谷氨酸和谷氨酰胺水平成正相關。通過補充外源性谷氨酰胺可增加谷氨酸能神經(jīng)傳遞，從而起到抗抑郁作用。石苗和李中欽[18]考察了谷氨酰胺對焦慮和抑郁情緒致婦科腫瘤患者細胞免疫功能低下的影響，該研究觀察了139例婦科腫瘤患者，按數(shù)字隨機法將患者分為對照組和觀察組，2組均接受擇期腫瘤切除術，術后當天至1周內給予常規(guī)腸道營養(yǎng)支持，觀察組在常規(guī)治療基礎上加用丙氨酰谷氨酰胺，持續(xù)治療1個月；結果發(fā)現(xiàn)，觀察組焦慮自評量表、漢密爾頓抑郁自評量表評分改善明顯，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+升高明顯。結果表明，谷氨酰胺可直接改善婦科腫瘤患者焦慮和抑郁癥狀，也可以通過提高細胞免疫功能起到改善腫瘤患者焦慮和抑郁癥狀的目的。

2.3谷氨酰胺有利于有機磷中毒患者的神經(jīng)功能改善 在我國有機磷農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)種植中使用普遍，使其造成中毒的危險性升高。據(jù)報道，我國每年的中毒患者中約70%為有機磷中毒，患者的乙酰膽堿酯酶與有機磷農(nóng)藥的磷?；嘟Y合而導致水解乙酰膽堿的能力減弱或喪失，引起體內乙酰膽堿蓄積，造成神經(jīng)傳導功能障礙，從而導致中毒癥狀。重癥有機磷中毒患者，易合并多器官、系統(tǒng)功能損傷，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)。近年有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺有利于改善有機磷中毒患者的神經(jīng)功能受損狀況[19]。

蔡景潤和陳偉雄[20]探討了不同劑量丙胺酰谷氨酰胺治療對重癥有機磷中毒患者神經(jīng)功能的改善作用，將105例重癥有機磷中毒患者隨機分為A組、B組和對照組。對照組予以阿托品、氯解磷定、血液灌流及其他對癥處理，A、B組在對照組基礎上加用丙氨酰谷氨酰胺，A組劑量2.0 ml/kg，B組劑量1.5 ml/kg，1/d，連續(xù)3 d；比較3組中毒癥狀消失時間、呼吸機脫機時間、住院時間、全血膽堿酯酶活性恢復時間、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度、感覺神經(jīng)傳導速度等指標。A、B組中毒癥狀消失時間、呼吸機脫機時間、住院時間、全血膽堿酯酶活性恢復時間均顯著短于對照組；A組治療后5 d的腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度、感覺神經(jīng)傳導速度顯著高于B組和對照組，且B組顯著高于對照組。由此可見谷氨酰胺可縮短有機磷中毒患者的中毒癥狀消失時間、呼吸機脫機時間及住院時間，且大劑量(2 ml/kg)應用可進一步改善神經(jīng)功能。

2.4谷氨酰胺對大腦的保護作用 在發(fā)生組織缺氧、缺血、損傷等應激反應時，體內可發(fā)生脂質過氧化反應產(chǎn)生大量自由基，自由基會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生損傷。在腦內，谷氨酰胺既可使谷氨酸保持在正常水平，又可在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，從而保證合成谷胱甘肽的原料充足，以保持神經(jīng)元內較高含量的谷胱甘肽，清除活性氧，為神經(jīng)元提供抗氧化保護[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺聯(lián)合高壓氧組創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的神經(jīng)功能及神經(jīng)細胞凋亡水平明顯低于普通腸內營養(yǎng)組和單獨使用谷氨酰胺或高壓氧組，表明谷氨酰胺聯(lián)合高壓氧對創(chuàng)傷性顱腦損傷有改善作用[22]。谷氨酰胺作為氨基酸、核酸、蛋白質的復合底物，不僅能夠改善患者營養(yǎng)水平，降低脂質過氧化反應，減少氧自由基，而且還能通過刺激免疫細胞產(chǎn)生免疫調節(jié)作用，增強機體抗感染能力，最終改善患者預后[23]。

有學者對谷氨酰胺用于新生兒缺氧缺血性腦病的治療進行研究，結果發(fā)現(xiàn)，加用谷氨酰胺組腦水腫消失時間明顯短于常規(guī)治療組，且血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶值也明顯低于常規(guī)治療組[24]。因此，將谷氨酰胺用于新生兒缺氧缺血性腦病的早期治療，不僅可以減輕急性期患兒的腦水腫，而且有利于神經(jīng)元細胞的修復，有效改善缺氧造成的腦損傷。

2.5用于認知功能障礙患者的早期診斷 有學者通過檢測正常老年腦和認知功能障礙患者前扣帶回皮質及右側海馬谷氨酸-谷氨酰胺和GABA含量變化發(fā)現(xiàn)，正常老年對照組在前扣帶回皮質及右側海馬區(qū)的谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值和GABA/肌酐比值均較正常青年對照組降低，正常老年對照組、輕度認知功能障礙組和阿爾茨海默病組中，阿爾茨海默病組的前扣帶回皮質區(qū)谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值較正常老年對照組和輕度認知功能障礙組降低；阿爾茨海默病組右側海馬區(qū)谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值較正常老年對照組降低；由此可知正常老年腦內谷氨酸-谷氨酰胺、GABA含量可同時降低，而阿爾茨海默病患者腦內谷氨酸-谷氨酰胺降低更明顯，這一現(xiàn)象為阿爾茨海默病患者的早期診斷提供依據(jù)[25]。

3 結語

谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，是血液中含量最多的游離氨基酸，也是腦脊液中含量最多的氨基酸，細胞外谷氨酰胺被神經(jīng)元吸收，觸發(fā)谷氨酸的突觸釋放，然后被星形膠質細胞吸收，再轉化為谷氨酰胺。這種反饋回路會持續(xù)地激發(fā)網(wǎng)絡活動[26]。谷氨酰胺可有效減輕疼痛癥狀，改善抑郁狀態(tài)，維持正常神經(jīng)精神狀態(tài)；同時也可以降低脂質過氧化反應，減少自由基，為神經(jīng)系統(tǒng)提供抗氧化保護。也有研究表明，對智力不全的兒童嘗試用谷氨酰胺治療發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，谷氨酰胺能增加弱智兒童的智商[6]。雖然谷氨酰胺對大腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)作用方面的信息還不是很全面，但一系列的研究結果無疑是令人鼓舞的，谷氨酰胺價格相對低廉，不良反應小，對神經(jīng)系統(tǒng)相關的反應有很重要的調節(jié)作用，隨著研究的進一步深入，谷氨酰胺在臨床的應用值得期待。