醫(yī)用敷料用海藻酸鹽纖維研究應(yīng)用進(jìn)展

劉津池 ，于 淼，王 俠，金佳勤

(青島大學(xué) 紡織服裝學(xué)院，山東 青島266000)

生物醫(yī)用紡織品是以材料學(xué)科為基礎(chǔ)，紡織學(xué)科為依托，醫(yī)療保健和臨床醫(yī)學(xué)為適用領(lǐng)域的新型應(yīng)用類深度交叉學(xué)科的產(chǎn)物。皮膚作為人體免疫系統(tǒng)第一道防線，能夠抵抗外界抗原侵入人體，防止疾病發(fā)生，維護(hù)人體健康等。而皮膚一旦產(chǎn)生破損或產(chǎn)生人體內(nèi)部組織功能性或結(jié)構(gòu)性損壞即稱之為傷口[1]。正確處理傷口并使之能夠迅速愈合是保證人體健康的關(guān)鍵。傷口愈合周期可分為通過炎癥和滲出反應(yīng)來保護(hù)傷口的炎癥期，通過傷口邊緣新生肌纖維母細(xì)胞生長牽拉來修復(fù)縮小創(chuàng)面的增生期，通過肉芽組織增生、表皮及其他組織再生實現(xiàn)修復(fù)定型的塑型期。

炎癥期中，適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)能夠阻隔外界抗原、提供利于傷口愈合的微環(huán)境，但是傷口處理不當(dāng)導(dǎo)致的過強(qiáng)炎癥和過量創(chuàng)面液滲出則可能引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、感染等癥狀，甚至危及生命安全[2]。如果在治療過程中及時使用最優(yōu)創(chuàng)面用藥載體——傷口敷料，采用合理的換藥方法，遵循恰當(dāng)?shù)膿Q藥間隔時間，就能夠?qū)⒀装Y控制在合理范圍，并加速傷口創(chuàng)面愈合，縮短治療周期。

Winter等提出濕潤性傷口愈合理論模型，在豬的傷口覆著一層聚乙烯膜，可以隔絕外界抗原，維持一定的創(chuàng)面愈合濕度，使傷口修復(fù)速率提升至少100%[3]。在傷口療愈期間，覆敷料于創(chuàng)面，可暫作屏障隔絕病菌、灰塵等，使創(chuàng)口附近維持清潔、暖濕的利愈環(huán)境，極大降低感染概率，縮短病程，減少患者痛苦。

現(xiàn)階段應(yīng)用型醫(yī)用敷料可以分為3大類:天然類、合成類、藥用類[4]。海藻酸鹽敷料是一類提取自褐色海藻植物的天然敷料。圍繞海藻酸鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域的產(chǎn)品開發(fā)與應(yīng)用，介紹了敷料用海藻纖維的臨床應(yīng)用和性能改良?xì)v程，總結(jié)了其優(yōu)異性能，設(shè)想了未來研究方向與著眼點。

1 結(jié)構(gòu)與制備

1.1 海藻酸鹽結(jié)構(gòu)

海藻酸鹽是海藻酸與鈣、鈉等金屬離子結(jié)合形成的，是大量存在于褐藻細(xì)胞壁及細(xì)胞間黏膠質(zhì)中的天然大分子材料。該物質(zhì)無毒性，可降解，生物活性高，人體相容性好，具有很高的食藥安全系數(shù)，因此極適宜用作敷料等醫(yī)用耗材。

海藻酸是一類由β-D-甘露糖醛酸(M單元)和α-L-古羅糖醛酸(G單元)組成的線性聚陰離子型多聚糖，分子式為(C6H8O6)n，如圖1所示。其中，G單元較小的空間位阻有利于在溶液中發(fā)生離子交換和分子交聯(lián)作用，適度剛性有助于穩(wěn)定海藻酸鹽分子結(jié)構(gòu)；M單元結(jié)構(gòu)較為緊密，不易發(fā)生離子交換。因為G單元和M單元具備不同性質(zhì)，所以這2類單元在分子中組分比例和結(jié)構(gòu)位置會對海藻酸鹽成膠性能、粘黏性、離子選擇等產(chǎn)生影響[5]。

圖1 海藻酸M單元與G單元

1.2 海藻酸鹽制備

海藻酸鹽是以海帶、巨藻、裙帶菜、馬尾藻、昆布、墨角藻等褐藻類植物為原料提取出來的，具體步驟為:首先用氫氧化鈉溶液浸泡海藻，使不溶性海藻酸鹽分子結(jié)構(gòu)中金屬離子與溶液中鈉離子發(fā)生離子交換，生成水溶性海藻酸鈉；接著對反應(yīng)后溶液進(jìn)行過濾，在得到的濾液中加入氯化鈣，使海藻酸鈉中鈉離子與鈣離子發(fā)生離子交換，生成海藻酸鈣；然后通過酶助提取法、丙酮提取法等進(jìn)行轉(zhuǎn)換和進(jìn)一步提純，即可得到高純度海藻酸鈉。2006年Qin等采用濕法紡絲方法，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的海藻酸鈉水溶液通過噴絲板擠入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.5%的氯化鈣水溶液中，所得初生纖維先在熱水中拉伸，后用水洗滌，再經(jīng)丙酮萃取、干燥，制得海藻纖維，經(jīng)過梳理用作醫(yī)用敷料[6-7]。改良制備方法能提升敷料性能，如嘗試針刺法、水刺法等制備海藻酸鹽無紡布可以提升吸收性能；與炭層等復(fù)合制備多層敷料可以增加除臭、促愈等功能。

2 應(yīng)用歷程

1881年Stanford發(fā)現(xiàn)褐色海藻提取物有濃縮溶液、凝膠成膜的能力[8]。1986年Groves A R等將海藻酸鹽敷料用于治療燒傷供皮區(qū)創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)該敷料對組織液吸收率約為棉紗布3倍，能夠大大加快創(chuàng)面愈合[9]。1989年Thomas等發(fā)現(xiàn)在治療患者下肢潰瘍時，海藻酸鹽敷料處理組創(chuàng)面愈合率較凡士林紗布提高30%左右，且治療過程中患者傷口疼痛感明顯降低[10]。1991年Clarke等將海藻酸鹽敷料用于治療褥瘡，臨床試驗表明海藻酸鹽敷料處理組創(chuàng)面面積每周減小約2.39 cm2，對照組約0.27 cm2，褥瘡創(chuàng)面治愈速率顯著提升[11]。2015年P(guān)illai R G發(fā)現(xiàn)在海藻酸鹽敷料支持下的鐘形包皮環(huán)切術(shù)，發(fā)生出血并發(fā)癥幾率大幅降低[12]。通過這些臨床案例可以發(fā)現(xiàn)，海藻酸鹽敷料具有較好吸濕、凝膠性能，相較于其他敷料，還具有促進(jìn)傷口痊愈、減輕患者痛苦等優(yōu)勢。

海藻酸鹽纖維是一種包容性較強(qiáng)的共混原材料和給藥載體，可以根據(jù)臨床實際需求通過添加、共混、復(fù)合等方式在海藻酸鹽纖維中添加要素，一定程度彌補(bǔ)不足與缺點，提升其應(yīng)用優(yōu)勢，后續(xù)可以從適度吸濕、消毒抗菌等要素深入研究。通過改進(jìn)生產(chǎn)制備工藝，能夠在降低生產(chǎn)成本的基礎(chǔ)上，一定程度提升海藻酸鹽敷料性能。表1列舉了一些海藻酸鹽敷料性能改良方面有代表性的工作。

表1 海藻酸鹽敷料性能改進(jìn)方法及性能研究(部分)

3 性能及相關(guān)作用機(jī)理

3.1 吸濕凝膠

干燥創(chuàng)面的新生組織和神經(jīng)末梢易被敷料粘附，換藥會對其造成傷害，增加患者痛苦，延緩創(chuàng)面愈合[24]。而海藻酸鹽敷料形成的凝膠不易粘附皮膚，能有效減輕換藥痛苦、避免二次傷害。這是因為海藻酸鹽中多價金屬離子易與傷口滲出液中鈉離子發(fā)生離子交換，釋放被封閉的羥基，增加吸濕基團(tuán)，提升吸濕性能；且海藻酸鈉溶液有極高的表觀黏度，敷料微小腔隙充分吸收傷口滲出液后即可具備凝膠性能。此時海藻酸鹽纖維敷料不僅能維持溫濕度適宜的閉合創(chuàng)面環(huán)境，還可以阻隔灰塵、病菌等，形成輕度負(fù)壓，利于神經(jīng)形成和上皮修復(fù)。凝膠能防止傷口滲出液擴(kuò)散，保護(hù)新生神經(jīng)，且敷料不與創(chuàng)面產(chǎn)生粘連，易被整體取出。干燥的海藻酸醫(yī)用敷料可吸收自身質(zhì)量20倍以上的創(chuàng)面滲出液，并將其移出傷口表面；對于干燥型傷口，凝膠態(tài)海藻酸鹽敷料又能為其補(bǔ)充足夠水分[25]。所以應(yīng)用海藻酸鹽敷料能延長敷料單次使用時長，減少敷料更換頻次，降低醫(yī)療成本。

提高纖維吸收液體的能力對于增強(qiáng)單位海藻酸鹽敷料醫(yī)用效能有重要作用。高M(jìn)單元海藻酸鈣纖維吸濕性能與凝膠性能均大于高G單元海藻酸鈣纖維。因此優(yōu)化海藻酸鹽纖維內(nèi)部結(jié)構(gòu)，開發(fā)高M(jìn)單元海藻酸鹽纖維，設(shè)計合理的敷料紡織品結(jié)構(gòu)能夠有效提高海藻酸鹽敷料凝膠性能。

3.2 抑菌抗感染

金黃色葡萄球菌、念珠菌和大腸桿菌等病原微生物易在溫暖潮濕的傷口上快速滋生，所以臨床上傷口常因感染而難以愈合。傷口創(chuàng)面富含的蛋白酶、炎癥因子和氧自由基為細(xì)菌繁殖提供有利環(huán)境，使傷口更難治愈。若創(chuàng)面局部組織細(xì)菌濃度達(dá)到1×105cfu/g，即定義為感染[26]。傷口感染在創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)等出現(xiàn)創(chuàng)面的情況下發(fā)病率較高，是嚴(yán)重影響人們生命健康的全球性衛(wèi)生保健問題。

葉思等發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用海藻酸鹽纖維敷料等密閉性敷料的傷口感染率約為應(yīng)用傳統(tǒng)敷料感染率的1/3[27]。生物機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)會大幅提升開放創(chuàng)面感染發(fā)生率，所以盡早使用醫(yī)用敷料封閉創(chuàng)面，可以有效控制傷口細(xì)菌繁殖，一定程度避免感染等并發(fā)癥發(fā)生。海藻酸鹽敷料凝膠能阻擋外界細(xì)菌侵入，凝膠環(huán)境有利于保持吞噬細(xì)胞活性，降低感染發(fā)生率。

在實用醫(yī)用敷料基礎(chǔ)上，根據(jù)病患實際需求及時加入抗生素或金屬等有效抗菌成分，有助于提高抗感染效率，控制創(chuàng)面出血、保持體溫、促進(jìn)創(chuàng)面愈合。在海藻酸鹽敷料中添加抗菌物質(zhì)，凝膠狀態(tài)下的敷料能夠緩慢釋放低濃度抗菌離子，實現(xiàn)抗菌消炎，且長效抗菌能極大減少換藥次數(shù)，縮減創(chuàng)面愈合周期。因此，兼具多種功能的復(fù)合型醫(yī)用敷料開發(fā)是未來醫(yī)療用品的開發(fā)方向。

3.3 止血愈合

傷口愈合是一個包括凝血、炎癥、增生、膠原沉積、傷口收縮的復(fù)雜生物過程[28]。海藻酸鈣敷料有助于傷口止血、愈合，其止血性能主要源于鈣離子對血小板的激化作用及凝血效應(yīng):鈣離子通過激化血小板釋放纖維蛋白鏈，形成有良好止血性能的血栓，加入鋅離子可進(jìn)一步強(qiáng)化海藻酸鈣激化作用及凝血效應(yīng)，提高止血性能[29-30]。首先海藻酸鹽分子鏈上的-COOH基團(tuán)與血液中氯化鈉分子反應(yīng)生成海藻酸鈉，改變血液電離平衡，激活凝血因子及凝血過程。然后新形成的海藻酸鈉分子內(nèi)部“鉆石樣”空間結(jié)構(gòu)大量吸收血液中水分，提升血液濃度、黏度，減慢創(chuàng)面?zhèn)谘毫魉佟＝又Ｔ逅徕c膨脹形成的黏性結(jié)構(gòu)堵塞毛細(xì)血管末端，迅速發(fā)生粘附反應(yīng)，聚集血小板，從而加速止血進(jìn)程[31]。

海藻酸鹽纖維大分子上羧基水合能力強(qiáng)，水分子可到達(dá)的無定形區(qū)較大，所以單位質(zhì)量海藻酸鹽纖維吸濕量是同等質(zhì)量棉紗的2倍以上[32]。海藻酸鹽纖維對與生理鹽水成分類似的傷口滲出液吸收性能是棉纖維和甲殼素纖維的數(shù)10倍以上，所以海藻酸鹽纖維作為醫(yī)用敷料性能遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于兩者[33]。海藻酸鹽凝膠具有通透性，氧氣以海藻酸鹽纖維的立體結(jié)構(gòu)構(gòu)成的腔隙和“自由水”為通道進(jìn)入創(chuàng)面層，使傷口表面能保持一定氧氣濃度，營造良好創(chuàng)面痊愈微環(huán)境[34-35]。海藻酸鹽敷料保持的適量創(chuàng)面滲出液能促進(jìn)成纖細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長，且創(chuàng)面濕潤環(huán)境可以保持細(xì)胞活力、加快表皮細(xì)胞遷移、促進(jìn)創(chuàng)面愈合[36]。海藻酸鹽免疫原性受M-嵌段量影響，高M(jìn)-嵌段量海藻酸鹽可以誘導(dǎo)更高水平細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)傷口愈合[37]。

3.4 生物相容性

止血敷料對宿主來說是異物，與創(chuàng)面接觸后會觸發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)，使機(jī)體出現(xiàn)排異反應(yīng)，一定程度上影響創(chuàng)面愈合[38]。Lansdown將海藻酸鹽纖維植入老鼠皮下組織，24 h、7 d、28 d及12周后海藻酸鹽纖維逐漸被血管化、含成纖細(xì)胞薄膜覆蓋，且老鼠無其他不良反應(yīng)[39]。敷料用海藻酸鹽纖維作為一種生物醫(yī)用紡織材料，對生物體有良好的相容性，對機(jī)體細(xì)胞沒有毒性，不會引發(fā)炎癥；用溫鹽水浸濕后可整片去除，能減輕患者換藥痛苦，縮短傷口療愈時間。海藻酸鹽敷料通過纖維吸濕膨脹在創(chuàng)面表面形成低黏性、凝膠狀濕潤接觸層，有助于細(xì)胞遷移和血管生成。

4 結(jié)語

海藻酸鹽纖維醫(yī)用敷料的主要原料來源于可再生的褐藻等藻類，開發(fā)可再生海洋生物資源是貫徹落實“海洋強(qiáng)國”戰(zhàn)略的重要舉措。在醫(yī)藥領(lǐng)域，海藻酸鹽纖維憑借其優(yōu)秀的吸濕凝膠、抑菌、止血、水氣通透能力、良好的生物相容性，能緩解傷口異味、控制傷口滲出液、降低感染風(fēng)險、修復(fù)傷口創(chuàng)面，已經(jīng)開始投入規(guī)模化應(yīng)用。但在實際應(yīng)用中仍存在成本較高、制備工藝復(fù)雜等限制。其過強(qiáng)的吸濕性也可能會引起傷口脫水，且該敷料自身沒有黏附性，需要搭配其他輔助材料才能投入臨床使用。

在未來醫(yī)用敷料用海藻酸鹽纖維研究中，需要改進(jìn)其生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)應(yīng)用成本，提升該類型敷料使用便捷性；開發(fā)與海藻酸鹽纖維相配伍的混紡纖維組合；通過控制G、M單元占比改良其吸濕性能，控制其吸濕性保持合理范圍，在避免對人體造成傷害的前提下提高其凝膠性能；開發(fā)兼具抗菌、防感染、修復(fù)等多種功能的海藻酸鹽纖維敷料，開發(fā)能夠便利給藥的海藻酸鹽纖維、面料結(jié)構(gòu)，研究海藻酸鹽纖維作為藥物載體支架的應(yīng)用可行性；在海藻酸分子結(jié)構(gòu)中增加特殊分子鏈，拓展海藻酸鹽纖維在醫(yī)療領(lǐng)域的使用范圍等。