甲基苯丙胺對學(xué)習(xí)記憶損傷的研究進(jìn)展

段家名，李燦，曾晴，周梅英，周梅

（江漢大學(xué)武漢生物醫(yī)學(xué)研究院，湖北武漢430056）

0 引言

在全球化快速發(fā)展的時(shí)代，物質(zhì)生活水平的提高反而引起人類精神生活匱乏，使得人們長期暴露于各種負(fù)面因素下，巨大壓力下越來越多人轉(zhuǎn)向通過吸食成癮類藥物，嚴(yán)重威脅了社會(huì)的安全性和可持續(xù)發(fā)展［1-3］。甲基苯丙胺（METH）由于制備原理簡單，可以大量人工合成，所以獲取率高，吸食率在世界范圍內(nèi)居高不下［4］。

METH濫用會(huì)產(chǎn)生藥物毒性和依賴行為，產(chǎn)生幻覺和刺激，青少年吸食者居多［5-6］。藥物成癮行為不是一蹴而就的，在長時(shí)間暴露于METH時(shí)，短期內(nèi)大腦中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)會(huì)使吸食者產(chǎn)生一種渴望行為［7］；患者M(jìn)ETH成癮后，會(huì)出現(xiàn)腦神經(jīng)功能障礙，學(xué)習(xí)記憶能力受損，吸食者控制能力下降，導(dǎo)致戒斷治療很難成功［8］。

1 METH成癮及其危害性

1.1 METH成癮

METH通過直接影響吸食者大腦進(jìn)而產(chǎn)生喜悅和興奮行為。它是一種苯丙胺類物質(zhì)的主要衍生物，少量使用可作為興奮劑，長期使用會(huì)產(chǎn)生成癮行為。METH通過輸入中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)分子從而刺激腦細(xì)胞，繼而患者出現(xiàn)興奮、焦慮、睡眠和食欲下降等狀況，迫使患者無法抑制性地吸食METH，最后產(chǎn)生METH成癮［9］。

1.2 METH成癮的危害性

METH濫用損傷機(jī)體的各項(xiàng)生理系統(tǒng)，其中最明顯的是機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的變化。然而急性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血壓、心動(dòng)過速、呼吸頻率增加、外周體溫過高、瞳孔擴(kuò)張、腹瀉和血管收縮等癥狀［10］。

METH濫用還會(huì)引起其他并發(fā)癥，成癮者出現(xiàn)疼痛感、妄想癥、幻覺、頭痛、震顫和胃腸道刺激。METH攝入后患者體內(nèi)出現(xiàn)血清素能神經(jīng)毒性，容易產(chǎn)生抽搐、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和橫紋肌溶解癥。嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)腎和肝衰竭，更為嚴(yán)重的是會(huì)對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性，使患者產(chǎn)生狂躁、沮喪、焦慮、妄想和學(xué)習(xí)記憶損傷等精神性疾?。?1］。

2 METH濫用損傷機(jī)體學(xué)習(xí)記憶功能

2.1 METH濫用損傷動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶功能

動(dòng)物模型的研究對于表征METH與學(xué)習(xí)記憶之間關(guān)系至關(guān)重要，這是研究METH與學(xué)習(xí)記憶的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。動(dòng)物模型的研究有助于了解METH引起學(xué)習(xí)記憶損傷的神經(jīng)生物學(xué)變化。雖然有關(guān)于反映METH誘導(dǎo)的動(dòng)物模型的論文很少能解釋出學(xué)習(xí)記憶變化過程，但是METH與學(xué)習(xí)記憶損傷的大鼠和小鼠動(dòng)物模型的研究表明METH損傷了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶功能。連續(xù)給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物定量METH，統(tǒng)計(jì)與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)行為學(xué)（常見的Morris水迷宮、新事物認(rèn)知、Y迷宮、八臂迷宮）數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，METH組出現(xiàn)了學(xué)習(xí)記憶損傷［12-14］。

2.2 METH濫用損傷人腦學(xué)習(xí)記憶功能

已有文獻(xiàn)［15］報(bào)告了METH濫用與學(xué)習(xí)記憶功能障礙相關(guān)。METH成癮者的學(xué)習(xí)記憶力減退是導(dǎo)致戒斷治療不佳的重要因素［16］。也有研究［17］表明長期暴露于METH導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶損傷增加了戒斷者的復(fù)吸率。與這個(gè)假設(shè)一致，患有嚴(yán)重精神疾病的人（如抑郁和精神分裂癥病人）由于存在學(xué)習(xí)和記憶缺陷，該類病人METH成癮率很高［18］。Orikabe等［19］、Aoki等［20］和Tobias等［21］對METH成癮者的腦部進(jìn)行MRI檢查，結(jié)果顯示患者海馬灰質(zhì)萎縮、白質(zhì)增生，這更加證實(shí)了METH與學(xué)習(xí)記憶損傷之間的關(guān)系。Lanyon等［22］研究METH成癮者學(xué)習(xí)記憶損傷的程度發(fā)現(xiàn)：與海洛因組相比，METH損傷腦神經(jīng)程度更高，而且METH的藥學(xué)損傷效應(yīng)高于6個(gè)月。

以上研究表明METH濫用與學(xué)習(xí)記憶損傷密切相關(guān)。

2.3 METH與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的分子機(jī)制

METH與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)鄰苯二酚（O-dihydroxybenzene）分子結(jié)構(gòu)相似，因此METH能夠阻斷單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（包括DA、5-HT和NE）的傳導(dǎo)［23］。METH本身的脂溶性特點(diǎn)使其在機(jī)體腦部的分子機(jī)制復(fù)雜化，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：①M(fèi)ETH的攝取能夠影響中樞腦區(qū)多巴胺的含量，損傷與記憶相關(guān)的海馬神經(jīng)元［24］；②METH進(jìn)入血腦屏障后，刺激相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞分泌興奮性谷氨酸，損傷腦部神經(jīng)細(xì)胞，產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶損傷［25］；③METH能夠激活相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞凋亡通路（包括死亡受體活化和線粒體損傷），引起凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，神經(jīng)細(xì)胞提前凋亡，機(jī)體出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶損傷［26-27］。

3 METH濫用致學(xué)習(xí)記憶損傷的治療現(xiàn)狀

傳統(tǒng)的METH戒斷藥物是大多數(shù)抗精神病性藥物，如典型的氯丙嗪、氟哌啶醇，非典型的氯氮平，鎮(zhèn)靜安眠類藥物地西泮、氟硝西泮等，這些藥物只能單純地控制住成癮者的部分精神病癥，并不能讓患者從“思想”上達(dá)到戒毒的目的，因此會(huì)出現(xiàn)不斷的復(fù)吸行為；同時(shí)這些藥物會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的副作用，會(huì)導(dǎo)致成癮者產(chǎn)生抑郁癥，對患者造成二次傷害。

因此首先治療METH誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷迫在眉睫。而目前成癮類藥物導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶損傷的藥物主要有以下幾類。

3.1 膽堿能藥物

膽堿酯酶抑制劑是目前應(yīng)用于改善學(xué)習(xí)記憶能力較為成功的藥物。經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)的膽堿酯酶抑制劑為多萘哌齊、利斯的明和加蘭他敏。Whitchead等［28］給予老年癡呆患者10 mg/kg的多奈哌齊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的學(xué)習(xí)記憶能力得到了提高，老年癡呆狀況得到了改善；Karaman等［29］研究發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者在接受利斯的明治療（6～12 mg/d）后，患者的老年癡呆狀況明顯改善，學(xué)習(xí)記憶能力提高，且該藥物無不良反應(yīng)；Liu等［30］給予大鼠加蘭他敏，發(fā)現(xiàn)大鼠的海洛因覓藥行為顯著下降；Sofuoglu等［31］給予可卡因患者加蘭他敏8 mg/d，持續(xù)8 d，發(fā)現(xiàn)可卡因患者學(xué)習(xí)能力得到了提高，且吸食可卡因的量也下降了。

這些研究表明了將膽堿酯酶抑制劑類藥物應(yīng)用于治療METH誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷的可能性。

3.2 單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑

由于METH本身是一種兒茶酚胺類似物，影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，因此有研究將單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑應(yīng)用于治療學(xué)習(xí)記憶損傷。Marquand等［32］研究發(fā)現(xiàn)單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑中阿托西汀和莫達(dá)非尼可以改善學(xué)習(xí)記憶。Minzenberg等［33］發(fā)現(xiàn)給予甲基苯丙胺成癮者莫達(dá)非尼400 mg/d，持續(xù)3 d，成癮者的學(xué)習(xí)記憶能力得到了改善；Cubillo等［34］在阿托西汀的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，給予阿托西汀能夠改善大鼠和猴子的學(xué)習(xí)能力；但對于將阿托西汀應(yīng)用于METH成癮患者的研究尚未進(jìn)行。

3.3 谷氨酸能藥物

谷氨酸是大腦中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用。METH成癮破壞了谷氨酸的釋放和獲取，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降［35-36］。D?環(huán)絲氨酸是NMDA型谷氨酸受體甘氨酸位點(diǎn)的部分性拮抗劑，將D?環(huán)絲氨酸給予可卡因動(dòng)物成癮模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥組的可卡因成癮性降低且復(fù)吸率也降低了［37］，這表明該藥物有治療藥物成癮導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶損傷的潛力；美金剛為一種NMDA型非競爭性拮抗劑，藥理學(xué)作用為直接增強(qiáng)認(rèn)知功能，目前主要應(yīng)用于治療阿爾茲海默癥，而美金剛對于藥物成癮者的學(xué)習(xí)記憶能力改善作用尚不確定。

總體來說，目前很多藥物用于改善METH誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷理論上是可行的，但是很多藥物缺少具體的臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此將以上的藥物應(yīng)用于改善METH誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷有待繼續(xù)研究。

4 展望

依據(jù)現(xiàn)有理論和研究發(fā)現(xiàn)，目前METH戒斷后的復(fù)吸率居高不下是因?yàn)槲茨芸紤]到METH對吸食者本身造成的神經(jīng)性損傷。長期濫用METH會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生嚴(yán)重的精神類疾病，而學(xué)習(xí)記憶損傷就是其中一種。成癮者的學(xué)習(xí)記憶能力與戒毒工作的成功密切相關(guān)，因此METH誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷應(yīng)當(dāng)引起人們的重視。近年來，METH與學(xué)習(xí)記憶損傷之前的形成過程與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)性的研究已取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，但是METH與各種神經(jīng)遞質(zhì)之間均存在著或多或少的聯(lián)系，因此目前關(guān)于METH與學(xué)習(xí)記憶之間的研究分子機(jī)制還比較模糊，未來的研究可以更深入地探討多巴胺系統(tǒng)、谷氨酸系統(tǒng)與METH誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷之間的關(guān)系以及兩個(gè)系統(tǒng)之間是否存在交互作用，而METH與神經(jīng)元損傷［38］之間的機(jī)制也需要進(jìn)行探究。