原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的產(chǎn)后管理*

陳 林，陽(yáng) 皓 綜述,李 鈳△ 審校

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400010；2.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院神內(nèi)內(nèi)分泌科，重慶 400050

原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減)是由于甲狀腺激素(TH)合成和分泌減少導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征，其最常見的病因是橋本甲狀腺炎，主要分為臨床甲減(OH)和亞臨床甲減(SCH)兩種類型。一項(xiàng)甲狀腺功能篩查顯示，妊娠期女性SCH發(fā)病率為9.6%[1]。而維持正常的妊娠及哺乳與甲狀腺功能息息相關(guān)，甲減可能增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[2]，損害子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[3]，還可能影響產(chǎn)后哺乳[4]。甲減產(chǎn)后管理與妊娠期管理同樣重要。本文從甲減產(chǎn)后管理的重要性、安全性、指南及研究進(jìn)展三個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)妊娠期甲減產(chǎn)后管理的認(rèn)識(shí)。

1 產(chǎn)后甲減的危害

乳汁是哺乳期嬰兒唯一或者主要的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，同時(shí)乳汁也是大多數(shù)母乳喂養(yǎng)嬰兒獲取碘營(yíng)養(yǎng)的關(guān)鍵途徑，為嬰兒體內(nèi)甲狀腺激素的合成提供原料。催乳素釋放是乳汁合成的基礎(chǔ)，充足的TH在其中發(fā)揮重要作用[5]，而產(chǎn)后甲減可能會(huì)影響催乳素受體及其信號(hào)通路(JAK2/STAT5)的表達(dá)[6]。HAPON等[4]報(bào)道，與甲狀腺功能正常的母鼠相比，甲減母鼠分泌的催乳素減少，乳汁排出量降低，乳腺中乳汁淤積，而長(zhǎng)期乳汁淤滯導(dǎo)致乳房過早退化。同時(shí)，乳汁中三酰甘油水平也減低。因此，產(chǎn)后甲減可能降低乳汁產(chǎn)量和質(zhì)量，甚至引起乳房過早退化，導(dǎo)致嬰兒能量及碘攝入不足，影響其正常的生長(zhǎng)發(fā)育。此外，若母親長(zhǎng)期處于甲減狀態(tài)，可能出現(xiàn)畏寒、乏力、體質(zhì)量增加、記憶力減退、便秘、月經(jīng)紊亂、不孕等表現(xiàn)，同時(shí)也會(huì)增加血脂代謝異常及動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[7]?？梢姡诇p女性產(chǎn)后仍需維持正常的甲狀腺功能，以保證正常的母乳喂養(yǎng)，促進(jìn)母嬰健康。

2 產(chǎn)后甲減的安全性

目前甲減患者的主要治療方式為甲狀腺激素替代治療，即通過口服方式補(bǔ)充適當(dāng)?shù)耐庠葱宰笮谞钕偌に?L-T4)，維持正常的血漿TH水平。過量服藥時(shí)，母親可能出現(xiàn)心悸、怕熱、多汗、體質(zhì)量下降等甲狀腺功能亢進(jìn)癥的表現(xiàn)，但L-T4減量或停藥后，相關(guān)癥狀可逐漸消失。另外，研究表明，母乳中僅含有少量TH，與嬰兒TH的每日正常生理需要量相比，微不足道，不足以影響母乳喂養(yǎng)嬰兒的甲狀腺功能[8]?？梢钥闯?，產(chǎn)后TH替代治療的安全性較高。產(chǎn)后需要L-T4替代治療的婦女，不應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。

3 甲減的產(chǎn)后管理指南意見

3.1妊娠前甲減產(chǎn)后管理指南意見 妊娠期體內(nèi)激素及代謝水平發(fā)生顯著改變，人絨毛膜促性腺激素增加、甲狀腺素結(jié)合球蛋白水平升高、TH外周代謝增加、血容量增加，母體所需TH增加50%以上[9]。妊娠前有甲減病史的女性，妊娠期所需L-T4替代治療劑量隨孕周增加而逐漸升高，在妊娠末期達(dá)最大水平[10]。產(chǎn)后母體TH需求量逐漸降至妊娠前水平，L-T4劑量也逐漸恢復(fù)到妊娠前水平[11]。因此，各指南推薦妊娠前甲減女性產(chǎn)后L-T4劑量恢復(fù)到妊娠前水平。

3.2妊娠期甲減產(chǎn)后管理指南意見 部分女性妊娠前雖然甲狀腺功能正常，但甲狀腺儲(chǔ)備下降，妊娠期無(wú)法提供足夠的TH而在妊娠期首次診斷為甲減[12]。目前普遍認(rèn)為，妊娠期首診SCH女性的L-T4替代治療完全是為了滿足妊娠需要，產(chǎn)后可以停藥，但各指南意見稍有不同。2014年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)推薦妊娠期首次診斷SCH且促甲狀腺激素(TSH)<5 mIU/L、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陰性的女性產(chǎn)后停用L-T4[13]。2017年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南指出，部分妊娠期起始L-T4治療的患者(尤其是劑量≤50 μg/d)，產(chǎn)后可以停用L-T4[14]。2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)指南建議妊娠期首診SCH女性產(chǎn)后停用L-T4[15]。各指南均推薦產(chǎn)后6周重新評(píng)估母體甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體，調(diào)整L-T4劑量。

4 甲減的產(chǎn)后管理研究進(jìn)展

4.1妊娠前甲減產(chǎn)后管理相關(guān)研究進(jìn)展 2010年一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的妊娠前合并橋本甲狀腺炎的患者產(chǎn)后所需L-T4劑量較妊娠前增加[16]。ARGATSKA等[17]發(fā)現(xiàn)，38例妊娠前有橋本甲狀腺炎病史的女性產(chǎn)后恢復(fù)到妊娠前L-T4劑量，68.4%(26例)在產(chǎn)后4～5月表現(xiàn)為甲狀腺毒癥或甲減。其中15.4%(4例)女性的L-T4劑量在產(chǎn)后8～9個(gè)月恢復(fù)到妊娠前水平，而84.6%(22例)女性產(chǎn)后L-T4劑量較妊娠前增加。

4.2妊娠期甲減產(chǎn)后管理相關(guān)研究進(jìn)展 一項(xiàng)為期5年的隊(duì)列研究顯示，65例妊娠期首診SCH女性中，75.4%在產(chǎn)后5年內(nèi)甲狀腺功能恢復(fù)正常，而24.6% TSH仍持續(xù)大于4.5 mU/L[18]。NEELAVENI等[19]回顧了467例妊娠期首診SCH并且在妊娠后停用L-T4女性的資料，發(fā)現(xiàn)384例(82.2%)女性產(chǎn)后2年。甲狀腺功能正常，而其余83例患者仍表現(xiàn)為甲減，其中22例為SCH，61例為OH?？梢钥闯?，絕大部分妊娠期首診SCH女性產(chǎn)后甲狀腺功能可恢復(fù)正常，但仍有部分女性產(chǎn)后發(fā)生持續(xù)性甲減。

4.3產(chǎn)后甲減加重的原因 妊娠及分娩對(duì)自身免疫性甲狀腺疾病有著深遠(yuǎn)的影響。隨著妊娠期胎兒抗原的出現(xiàn)，母體內(nèi)CD4+CD25+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)增加[20]，會(huì)抑制包括細(xì)胞免疫及體液免疫在內(nèi)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，而細(xì)胞免疫對(duì)Treg細(xì)胞的抑制作用更敏感，免疫反應(yīng)由細(xì)胞免疫為主轉(zhuǎn)為體液免疫為主，降低了細(xì)胞免疫過度活化導(dǎo)致的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[21]，同時(shí)也抑制了細(xì)胞免疫介導(dǎo)的甲狀腺組織被逐漸破壞。體內(nèi)TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體等甲狀腺自身抗體滴度降低,橋本甲狀腺炎緩解。產(chǎn)后母體內(nèi)Treg細(xì)胞迅速減少，Treg細(xì)胞功能紊亂，免疫抑制作用逐漸消失，抗體滴度恢復(fù)到妊娠前水平，甲狀腺免疫功能異常顯性化，出現(xiàn)暫時(shí)性免疫反彈，橋本甲狀腺炎加重或復(fù)發(fā)[22]，進(jìn)一步破壞甲狀腺功能儲(chǔ)備，導(dǎo)致產(chǎn)后L-T4劑量較妊娠前增加或妊娠期首診SCH女性產(chǎn)后發(fā)生持續(xù)性甲減。

4.4甲減產(chǎn)后管理的影響因素 現(xiàn)有研究提示，患病時(shí)間短、妊娠前L-T4劑量小、甲狀腺體積小，即有甲狀腺儲(chǔ)備功能可能是甲減女性產(chǎn)后L-T4劑量較妊娠前增加的危險(xiǎn)因素[16]。而年齡偏大、TSH大于5 mU/L、甲狀腺自身免疫陽(yáng)性、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺疾病家族史可能是妊娠期首診SCH女性產(chǎn)后發(fā)生持續(xù)性甲減的危險(xiǎn)因素[19]。但目前研究有限，相關(guān)結(jié)論尚需更多研究證實(shí)。此外，研究表明，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4基因[23]、碘攝入過量[24]、吸煙[25]、維生素D缺乏[26]等均可能是橋本甲狀腺炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素，這些因素是否可能影響甲減女性產(chǎn)后的甲狀腺功能，也值得深入探討。

5 小 結(jié)

綜上所述，甲減產(chǎn)后管理是甲減管理過程中不應(yīng)忽視的一個(gè)環(huán)節(jié)。而目前國(guó)內(nèi)外對(duì)產(chǎn)后替代治療劑量較妊娠前增加的甲減女性及產(chǎn)后持續(xù)甲減的妊娠期首診SCH女性的關(guān)注較少，關(guān)于女性產(chǎn)后甲狀腺功能及L-T4生理替代劑量的影響因素的討論更是十分有限。因此，未來(lái)有必要進(jìn)一步探索甲減女性的產(chǎn)后替代治療方案及其影響因素，為臨床醫(yī)生制訂個(gè)體化的產(chǎn)后替代治療方案提供參考依據(jù)，確保甲減女性產(chǎn)后甲狀腺功能維持正常，為母乳喂養(yǎng)及嬰兒正常生長(zhǎng)發(fā)育打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。