高胸段硬膜外阻滯在手術(shù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展

王 赫，樸光宇，黃學(xué)洙

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科,吉林 延吉 133000)

隨著麻醉學(xué)的不斷發(fā)展進(jìn)步，優(yōu)化圍術(shù)期管理和改善患者預(yù)后愈發(fā)得到臨床醫(yī)生的重視，而硬膜外阻滯技術(shù)在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、術(shù)后康復(fù)管理方面發(fā)揮重要作用。高胸段硬膜外阻滯(high thoracic epidural anesthesia，HTEA)最早由GRIFFITHS等[1]于1975年提出，1988年HASENBOS 等[2]首次將HTEA作為一種鎮(zhèn)痛手段應(yīng)用于心臟手術(shù)。HTEA可以控制心臟交感神經(jīng)過(guò)度興奮，降低心臟負(fù)荷，改善心肌缺血，JAKOBSEN[3]對(duì)HTEA在心臟手術(shù)中的作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：HTEA可給予患者有效鎮(zhèn)痛，減少術(shù)后心律失常的發(fā)生率，減輕術(shù)后應(yīng)激的發(fā)生。 WANG等[4]將HTEA用于治療缺血性心肌病患者，證實(shí)HTEA可以增強(qiáng)患者心肌收縮力，改善心臟結(jié)構(gòu)和功能。MA等[5]發(fā)現(xiàn)：HTEA聯(lián)合治療藥物可以逆轉(zhuǎn)擴(kuò)張型心肌病引起的心肌纖維化。陳國(guó)忠等[6]也將HTEA用于治療頑固性心絞痛，且取得明顯療效。目前HTEA已經(jīng)廣泛應(yīng)用在心血管疾病治療與術(shù)后鎮(zhèn)痛管理，但對(duì)其在外科手術(shù)中的應(yīng)用及其所產(chǎn)生的機(jī)制認(rèn)知較局限, 且近年來(lái)尚無(wú)較全面的相關(guān)綜述報(bào)道。本文旨在探討HTEA在外科手術(shù)中的應(yīng)用及其機(jī)制，為其更廣泛的臨床應(yīng)用提供參考。

1 HTEA在心臟外科手術(shù)中的應(yīng)用

心臟外科手術(shù)和全身麻醉可引起機(jī)體較強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)，常表現(xiàn)為內(nèi)環(huán)境和代謝紊亂、兒茶酚胺分泌過(guò)多及心肌耗氧量增加，容易引發(fā)心肌缺血和心肌損傷等。大量實(shí)驗(yàn)和研究[7-8]表明:HTEA應(yīng)用在心臟外科手術(shù)中，可準(zhǔn)確阻滯心臟交感神經(jīng)，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈狹窄，減弱患者對(duì)手術(shù)刺激的應(yīng)激反應(yīng)，改善心肌代謝，產(chǎn)生有效的心肌保護(hù)作用；并且通過(guò)硬膜外置管后藥物的持續(xù)泵入，可以有效地進(jìn)行圍術(shù)期患者鎮(zhèn)痛管理，有利于患者早期拔除氣管導(dǎo)管以及術(shù)后早期恢復(fù)。

STENGER等[9]對(duì)1 016例行心臟手術(shù)的患者進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)：全麻聯(lián)合應(yīng)用HTEA 組患者術(shù)后6個(gè)月死亡率、術(shù)后透析率和心肌梗死率均低于單純?nèi)榻M，與方波等[10]的研究結(jié)果類似。此外，SEN等[11]對(duì)60例冠狀動(dòng)脈旁路移植(coronary artery bypass graft，CABG)手術(shù)患者進(jìn)行分析研究，結(jié)果顯示：HTEA組患者靜息和活動(dòng)疼痛評(píng)分較低，鎮(zhèn)痛藥物輸注頻率減少；拔管后4、12和24 h，患者配合治療程度明顯改善，其心率、平均動(dòng)脈壓和鎮(zhèn)靜評(píng)分也明顯降低。

1.1 HTEA對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的影響在冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)中，麻醉的目標(biāo)是最大限度地保護(hù)心臟，維持血流動(dòng)力學(xué)和心律平穩(wěn)，促進(jìn)早期下床活動(dòng)，形成良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，這樣可以減少內(nèi)源性應(yīng)激反應(yīng)、降低術(shù)前心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)，并且有利于手術(shù)操作進(jìn)行。

GURSES等[12]研究發(fā)現(xiàn)：HTEA組患者術(shù)中中心靜脈壓和外周循環(huán)阻力較低，血紅細(xì)胞壓積值較高，從而減少輸血需求，并明顯降低圍手術(shù)期心律失常(如房顫)的發(fā)生率。這可能是由于HTEA降低了心臟交感張力，減慢心率，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，并且HTEA通過(guò)增強(qiáng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)從而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心肌電生理的調(diào)節(jié)，減少心律失常的發(fā)生，改善了患病心臟的泵血功能[13]。BEKTAS 等[14]通過(guò)研究34例計(jì)劃進(jìn)行擇期冠狀動(dòng)脈旁路移植患者發(fā)現(xiàn)：接受HTEA冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者具有更好的術(shù)后心肌功能和圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。WU等[15]也通過(guò)研究終末期充血性心力衰竭(NYHA Ⅳ級(jí))繼發(fā)缺血性心肌病且需要進(jìn)行CABG手術(shù)患者發(fā)現(xiàn)：HTEA是一種有效、安全的輔助治療方法，可作為晚期充血性心力衰竭患者冠狀動(dòng)脈旁路移植或心臟移植的短期治療方案；此外，術(shù)中復(fù)合麻醉組患者血清腎上腺素水平也明顯降低，這有益于患者自主神經(jīng)平衡的調(diào)節(jié)，血壓保持更加平穩(wěn)。較低的血壓和脈率也有助于心臟搏動(dòng)手術(shù)的縫合，并且HTEA后腦自然肽氨基端前體蛋白(NT-proBNP)濃度升高幅度明顯降低，左室射血分?jǐn)?shù)明顯升高[3]。說(shuō)明HTEA對(duì)于心肌恢復(fù)有益，且同樣有利于患者術(shù)后早期排痰及咳嗽反應(yīng)的建立；盡早進(jìn)行神經(jīng)學(xué)評(píng)估，從而對(duì)術(shù)后神經(jīng)保護(hù)進(jìn)行早期干預(yù)[16]。

1.2 HTEA對(duì)心臟手術(shù)患者圍術(shù)期代謝和應(yīng)激的影響HTEA不僅可以改善圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，還可以更好地維持患者的新陳代謝，降低炎癥介質(zhì)的釋放，并且減少心肌組織變化以及心力衰竭物質(zhì)的產(chǎn)生，避免心肌細(xì)胞凋亡，減少血管活性藥用量[17-18]。

胰島素抵抗是手術(shù)應(yīng)激的一個(gè)標(biāo)志，嚴(yán)格控制心臟手術(shù)患者的血糖，對(duì)死亡率、感染率和器官功能均有益。GREISEN等[19]發(fā)現(xiàn)：HTEA能更好地維持患者葡萄糖代謝，并能降低“應(yīng)激性高血糖”的程度?？赡苁怯捎谧灾魃窠?jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和交感神經(jīng)興奮后直接支配肌肉增強(qiáng)葡萄糖的攝取；同時(shí)交感神經(jīng)又激活激素促進(jìn)肝臟葡萄糖輸出增加，激素對(duì)器官產(chǎn)生反饋?zhàn)饔迷黾哟x；而HTEA可阻止這個(gè)過(guò)程的發(fā)生，使葡萄糖釋放降低，并且有效控制疼痛，減少反饋激素的生成，削弱胰島素抵抗的發(fā)生。HTEA也可降低心臟手術(shù)后患者血漿皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低手術(shù)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[20]。HTEA還可能通過(guò)興奮迷走神經(jīng)來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，這是由于交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)在功能上具有相互協(xié)同或拮抗的關(guān)系，二者間張力的平衡，在機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。HTEA可以使迷走神經(jīng)傳出產(chǎn)生絕對(duì)興奮，釋放乙酰膽堿，與相應(yīng)受體結(jié)合后，調(diào)控炎癥反應(yīng)。這種興奮并不因注射硝普鈉控制降壓而減弱，所以不是由血壓下降反射性引起的，而可能是迷走神經(jīng)中樞興奮后傳出信號(hào)增強(qiáng)引起的[21]。

1.3 HTEA對(duì)老年心臟手術(shù)患者的影響老年手術(shù)患者多伴有各種內(nèi)科疾病，高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病之一。HTEA聯(lián)合全身麻醉可減輕老年高血壓患者圍手術(shù)期心肌損傷，并可產(chǎn)生有效的心肌保護(hù)作用[22]。

JAKOBSEN等[23]對(duì)60例行選擇性冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)老年患者進(jìn)行研究顯示：HTEA組患者舒張末期容積指數(shù)、每搏輸出量指數(shù)、心臟指數(shù)、中心靜脈壓和中心靜脈氧合均高于單純?nèi)榻M。HTEA組患者平均動(dòng)脈血壓略低，而2組患者心率和血氧飽和度無(wú)差異。術(shù)后心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)和肌酸激酶(creatine kinase-MB，CK-MB)水平無(wú)差異。HTEA組NT-proBNP隨時(shí)間變化降低明顯(P<0.01)。說(shuō)明HTEA復(fù)合全麻可以在不增加心率和平均動(dòng)脈壓的同時(shí)，增加每搏輸出量指數(shù)和中心靜脈壓，從而改善老年心臟手術(shù)患者的心臟功能。并且老年患者由于心肺功能減退，患有心血管疾病的同時(shí)多伴有肺部疾病，HTEA可有助于慢性肺疾病患者術(shù)后早期拔管，加快肺功能的恢復(fù)，減少術(shù)后疼痛引起的并發(fā)癥[24]。

1.4 HTEA對(duì)心肌缺血再灌注損傷的影響隨著心臟外科體外循環(huán)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、瓣膜置換術(shù)及大血管手術(shù)等技術(shù)的推廣應(yīng)用，心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)已成為心臟血管外科手術(shù)療效的重要影響因素。MIRI機(jī)制涉及大量氧自由基(oxygen free radical，OFR)產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、內(nèi)皮細(xì)胞活化和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的損傷等多方面。

HTEA通過(guò)選擇性阻滯支配心臟的交感神經(jīng)，減弱心臟α和β受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性，切斷了心肌缺血的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，降低心臟交感張力，減慢心率，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。阻滯節(jié)段血管床擴(kuò)張，降低了心臟負(fù)荷。并可增加心律失常發(fā)生的閾值，減少心律失常和心肌超微結(jié)構(gòu)損傷的發(fā)生，提高機(jī)體清除OFR的能力,降低體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化程度，減少三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate，ATP)消耗，從而明顯減輕MIRI的程度，并且由于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，對(duì)術(shù)后腎功能的改善也有益[25]。HUANG等[26]對(duì)HTEA在大鼠MIRI中的作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):HTEA可有效制止雷帕霉素受體蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)與核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的mTOR/NF-κB信號(hào)通路，減弱心肌自噬和細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的MIRI，說(shuō)明HTEA可對(duì)損傷心肌起到保護(hù)作用。

2 HTEA在胸外科手術(shù)中的應(yīng)用

因胸外科手術(shù)對(duì)患者產(chǎn)生的創(chuàng)傷大、刺激強(qiáng)，對(duì)患者術(shù)中鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果要求高等特點(diǎn)，硬膜外鎮(zhèn)痛是胸部創(chuàng)傷和選擇性胸廓切開(kāi)術(shù)的良好鎮(zhèn)痛方法。而HTEA可以在術(shù)中維持更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，并且可以減少阿片類藥物用量，有效降低其藥物的相關(guān)不良反應(yīng)，縮短患者的蘇醒時(shí)間[27]。

在2016年美國(guó)胸外傷疼痛管理指南[28]中指出：對(duì)于鈍性胸外傷手術(shù)患者，建議進(jìn)行胸段硬膜外鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛，而不是單獨(dú)使用一種阿片類藥物。對(duì)于術(shù)后通氣時(shí)間少于96 h的肺移植患者，術(shù)前應(yīng)用HTEA與術(shù)后呼吸機(jī)時(shí)間縮短、ICU 轉(zhuǎn)出和出院時(shí)間減少有關(guān)聯(lián)[24]。另外，HTEA可使胸外科手術(shù)患者呼吸道阻力降低，對(duì)圍術(shù)期肺功能有明顯改善作用[29]。 MEHTA等[30]對(duì)62例慢性阻塞性肺疾病患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以確定HTEA是否有益，結(jié)果顯示：HTEA組患者拔管時(shí)間(10.8 hvs13.5 h,P< 0.01)和吸氧時(shí)間(26.26 hvs29.87 h,P< 0.01)明顯縮短；HTEA組患者靜息評(píng)分和運(yùn)動(dòng)視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)在術(shù)后任何時(shí)間明顯降低(P<0.01)；HTEA組患者術(shù)后6 h用力肺活量明顯改善(P=0.026)，之后仍然明顯上升。

細(xì)胞因子作為免疫與急性期炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，有著重要的作用。在食管切除手術(shù)中，硬膜外阻滯將肺炎發(fā)生率從32.0%降至19.7%，吻合口漏發(fā)生率從23%降至14%，硬膜外阻滯組C反應(yīng)性蛋白(C-reactive protein，CRP)水平降低(P=0.044)[31]。與單純?nèi)榻M比較，HTEA組術(shù)后血液IL-6和白細(xì)胞介素8(IL-8)水平明顯降低(P<0.05)。HTEA可有效減少全身炎癥反應(yīng)，并提供更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛[32]。可能因?yàn)閱渭內(nèi)橹荒芤种拼竽X皮層邊緣系統(tǒng)或下丘腦對(duì)大腦皮層的投射系統(tǒng)，不能有效地阻斷手術(shù)區(qū)域傷害性刺激向中樞傳導(dǎo)，而硬膜外阻滯可以直接阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳入，HTEA還可通過(guò)降低圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)來(lái)部分逆轉(zhuǎn)圍術(shù)期單核細(xì)胞程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的上調(diào)，由此減輕了T細(xì)胞中γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌和增殖的抑制，并且使外周血T淋巴細(xì)胞各亞群比例較早恢復(fù)到術(shù)前水平，改善圍術(shù)期免疫功能[33]。

3 HTEA在其他手術(shù)中的應(yīng)用

甲狀腺手術(shù)中頸叢神經(jīng)阻滯應(yīng)用廣泛[34]，但由于其阻滯區(qū)域局限，存在術(shù)中阻滯效果不全、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)明顯和多伴有牽拉反應(yīng)的不適感等缺點(diǎn)。而HTEA作為甲狀腺腫瘤手術(shù)患者的一種麻醉方式[35]，可使平均動(dòng)脈壓及心率波動(dòng)明顯減低，且處理甲狀腺上極及牽拉氣管時(shí)麻醉效果更好，循環(huán)狀態(tài)更穩(wěn)定。這可能是由于甲狀腺是由內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)共同支配，頸部交感神經(jīng)低位中樞位于脊髓T1～T5灰質(zhì)側(cè)角，HTEA經(jīng)硬膜外阻滯了T1～T5交感神經(jīng)節(jié)前纖維，將經(jīng)交感神經(jīng)周圍部向上傳導(dǎo)至中樞的通路阻斷；同時(shí)，因脊神經(jīng)是混合性神經(jīng)纖維，其效應(yīng)也有可能通過(guò)經(jīng)自主神經(jīng)的通路下傳到各效應(yīng)器官，而 HTEA亦可將部分傷害性刺激引起反射效應(yīng)的下傳通路阻斷，并且HTEA還可與頸叢阻滯麻醉產(chǎn)生協(xié)同作用，發(fā)揮更好的效果。

乳腺癌根治術(shù)手術(shù)范圍廣，支配該區(qū)域神經(jīng)豐富。相較于單純臂叢神經(jīng)阻滯，HTEA可以使感覺(jué)阻滯節(jié)段明顯增寬，皮下剝離和腋窩淋巴結(jié)清除時(shí)疼痛不適發(fā)生率降低。BELZARENA[36]對(duì)40例行乳腺切除術(shù)患者進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：硬膜外阻滯術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量?jī)?yōu)于全麻，且鎮(zhèn)痛藥物消耗量較低，住院時(shí)間減少，可作為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的麻醉選擇。并且HTEA還可作為不能耐受全麻的乳腺癌患者的一種替代麻醉方式[37-38]。

腦外科手術(shù)中，HTEA可改善腦部微循環(huán)，減少氧化應(yīng)激，促進(jìn)腦細(xì)胞新陳代謝。LI等[39]研究發(fā)現(xiàn)：持續(xù)的HTEA可以抑制大鼠海馬細(xì)胞凋亡和缺血后腦供血不足，減輕腦缺血再灌注損傷。這種保護(hù)作用可能與聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)活性降低有關(guān)。

4 HTEA的爭(zhēng)議與展望

盡管HTEA在臨床中應(yīng)用廣泛，但是也有研究者對(duì)HTEA在患者圍術(shù)期的作用產(chǎn)生質(zhì)疑。NIELSEN等[40]對(duì)60例擇期心臟手術(shù)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：與傳統(tǒng)全麻組比較，HTEA組患者轉(zhuǎn)出ICU時(shí)間、通氣時(shí)間和實(shí)際住院時(shí)間未縮短。HTEA可減少患者術(shù)后阿片類藥物用量，使其獲得舒適感覺(jué)，但對(duì)呼吸、惡心、鎮(zhèn)靜或運(yùn)動(dòng)功能無(wú)影響。ROSEN等[41]研究發(fā)現(xiàn)：1 006例患者進(jìn)行胸硬膜外阻滯術(shù)后48 h內(nèi)，阿片類藥物用量與對(duì)照組比較并無(wú)明顯差異，且住院時(shí)間并未縮短。但這篇文章是單機(jī)構(gòu)回顧性研究，缺乏標(biāo)準(zhǔn)一致的數(shù)據(jù)。

HTEA術(shù)后有極少數(shù)患者出現(xiàn)低血壓、低體溫、瘙癢、惡心嘔吐、尿潴留和呼吸抑制等不良反應(yīng)，出現(xiàn)神經(jīng)損傷并伴有一定硬膜外血腫或膿腫風(fēng)險(xiǎn)[42-44]。JAKOBSEN[3]對(duì)HTEA在心臟手術(shù)中并發(fā)癥進(jìn)行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)：血腫發(fā)生率為0.01%～0.02%，而硬膜外血腫發(fā)生率最高為1∶4 600，心臟手術(shù)患者聯(lián)合應(yīng)用全麻與HTEA的術(shù)后短期死亡率為1%～2%。但最近有Meta分析[45]顯示：患者聯(lián)合應(yīng)用HTEA死亡率低于單純?nèi)砺樽?。

此外，血管收縮劑在HTEA病例中使用更為頻繁，而血管擴(kuò)張劑則主要用于單純靜脈麻醉的術(shù)前和術(shù)后[46]。研究[47]顯示：胸段硬膜外麻醉引起的急性心臟交感神經(jīng)阻滯增加了心肌血容量和充血心肌血流量，表明其改善了內(nèi)皮依賴性冠狀動(dòng)脈血管舒張，本文作者猜測(cè)其可能是由于HTEA對(duì)部分患者交感神經(jīng)抑制過(guò)度，導(dǎo)致冠狀血管過(guò)分舒張，但臨床醫(yī)生可以在術(shù)前評(píng)估中對(duì)于有潛在血管收縮功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者通過(guò)阻滯平面與給藥濃度來(lái)預(yù)防和減少這種情況的發(fā)生。

HTEA在臨床應(yīng)用中為患者提供了優(yōu)異的圍術(shù)期管理，并有明確證據(jù)表明其對(duì)心血管有保護(hù)和改善作用，可有效降低圍術(shù)期機(jī)體不良的應(yīng)激反應(yīng)，有益于內(nèi)環(huán)境代謝平衡，并明顯縮短術(shù)后拔管時(shí)間，降低心臟、肺和腦等重要器官術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，對(duì)加速康復(fù)外科 (enhanced recovery after surgery， ERAS) 有著重要意義。隨著可視化技術(shù)的推廣，可在一定程度上提高HTEA的準(zhǔn)確性和安全性。因此，在臨床工作中推廣HTEA技術(shù)有著積極意義，但此技術(shù)更系統(tǒng)、更深入的理論機(jī)制還需要醫(yī)學(xué)工作者在臨床實(shí)踐中繼續(xù)研究。