蘿卜硫素在精神科的應(yīng)用研究進展*

劉 敏 翟金國 許 靜 吳仁容 趙靖平

蘿卜硫素(Sulforaphane，SFN)，化學(xué)名為1-異硫氰酸-4-甲磺?；⊥椋且环N異硫氰酸鹽，由植物體內(nèi)黑芥子酶水解硫代葡萄糖苷(Glucoraphanin，GF)生成，在西蘭花、芥藍(lán)、北方圓紅蘿卜等十字花科植物中含量較豐富，是目前在蔬菜中發(fā)現(xiàn)的抗癌效果最好的植物活性物質(zhì)，作為食品、膳食補充劑被廣泛食用[1]。SFN作為常見的抗氧化劑，目前研究最廣泛的是其抗癌特性，其次是改善II型糖尿病患者的血糖水平，還具有神經(jīng)營養(yǎng)作用以及表觀遺傳調(diào)節(jié)作用等。近年來，越來越多的研究表明，SFN在精神障礙的治療與預(yù)防中發(fā)揮重要作用，為精神障礙的治療與預(yù)防提供了新的思路。本文對SFN在精神科應(yīng)用相關(guān)文獻進行綜述。

1 SFN的作用機制

以線粒體為主要靶目標(biāo)的氧化應(yīng)激過程與很多疾病有關(guān)，如腦、心臟、肝臟相關(guān)疾病，氧化應(yīng)激可損傷線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等，引起線粒體谷胱甘肽缺失等反應(yīng)[2]，可能導(dǎo)致神經(jīng)元、突觸等破壞，影響認(rèn)知功能，導(dǎo)致精神癥狀等。有不少研究[3～5]表明，首發(fā)、未用藥和慢性精神分裂癥患者外周血中促氧化物如一氧化氮、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、丙二醛等水平升高，而抗氧化物水平降低，包括總抗氧化水平、谷胱甘肽(Glutathione，GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)等水平降低。也有研究[5]結(jié)果顯示，首發(fā)精神分裂癥患者外周血中GSH水平與患者的執(zhí)行功能呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激損傷與精神分裂癥患者陰性癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6，7]。這表明，氧化應(yīng)激可能是精神分裂癥病理機制之一。SFN作為一種抗氧化劑，具有抗氧化應(yīng)激作用，可誘導(dǎo)II相解毒酶的活性，如SOD、血紅素氧合酶-1和醌氧化還原酶-1(QuinoneOxidoreductase-1，NQO-1)等，同時能夠抑制有毒化合物I相解毒酶[2]。有證據(jù)[8]表明，SFN能夠保護大鼠成肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。動物實驗[9]結(jié)果證實，SFN通過抗氧化作用，改善小鼠的脈沖前抑制缺陷和過度運動，并對苯環(huán)己哌啶(Phencyclidine，PCP)導(dǎo)致的小鼠認(rèn)知功能障礙具有治療和預(yù)防作用。由此推斷，SFN也有可能改善精神分裂癥等精神障礙患者的認(rèn)知功能障礙。SFN的抗癌作用也與抗氧化應(yīng)激過程有關(guān)。

SFN具有抗炎作用已經(jīng)得到廣泛證實。SFN的抗炎活性主要源于抑制核因子kB(NF-kB)通路，導(dǎo)致NF-kB表達和IkB磷酸化水平降低，環(huán)氧化酶、一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(Interleukin-6，IL-6)等水平降低[2]。最近的研究[10]表明，SFN通過抑制紋狀體絲裂原激活蛋白激酶和NF-kB通路，減少細(xì)胞凋亡，降低小膠質(zhì)細(xì)胞活化水平和促炎癥因子表達水平，從而改善動物模型小鼠神經(jīng)功能障礙。研究[11]還發(fā)現(xiàn)，無論動物細(xì)胞培養(yǎng)，還是人體體外試驗，SFN均可抑制脂多糖(Lipopolysacchride，LPS)引起的炎癥因子分泌，如IL-6、TNF-α、白細(xì)胞介素β等。

為數(shù)不多的研究[12～14]發(fā)現(xiàn)，SFN還具有表觀遺傳調(diào)節(jié)作用。SFN能夠抑制組蛋白去乙?；?Histone Deacetylase, HDAC)，HDAC能夠介導(dǎo)蛋白去乙?；^程。SFN可通過抑制HDAC活性增加阿爾茨海默病小鼠模型神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達[15]，因此SFN對神經(jīng)退行性病變、精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙、陰性癥狀，孤獨癥譜系障礙等疾病都有可能產(chǎn)生療效。HDAC抑制劑單用或與其他藥物聯(lián)合使用可作為一種新的臨床治療手段，有待開展進一步研究證實其療效。此外，有報道表明SFN具有增強神經(jīng)元可塑性的作用[16]。

2 SFN在精神科的臨床應(yīng)用

2.1 精神分裂癥的輔助治療 精神分裂癥陰性癥狀與認(rèn)知缺陷的病理機制仍不清楚，治療仍是臨床難題[2，17]。在一項正電子發(fā)射斷層成像研究中，精神分裂癥患者和有亞臨床癥狀的精神病超高危人群的大腦中存在明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨M而產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，提示炎癥可能參與精神分裂癥的病理生理過程[18]。在一項薈萃分析中，與健康對照組相比，精神分裂癥患者的一氧化氮和脂質(zhì)過氧化物水平升高，而SOD活性顯著降低[19]。過氧化會導(dǎo)致線粒體功能紊亂，從而使精神分裂癥患者出現(xiàn)一系列的認(rèn)知障礙，這表明氧化應(yīng)激可能在精神分裂癥的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。盡管精神分裂癥的確切病理生理學(xué)機制尚不明確，但是氧化應(yīng)激、炎癥都被認(rèn)為對精神分裂癥的病理生理學(xué)有貢獻。而SFN可以通過抗氧化應(yīng)激、抗炎等作用來改善精神分裂癥的陰性癥狀及認(rèn)知缺陷。因此，SFN作為一種潛在的新型“藥物”，目前正在研究將其用于精神分裂癥的輔助治療。

Matsuura A等[20]將母體免疫激活(Maternal Immune Activation ,MIA)后精神分裂癥樣小鼠幼年后代隨機分為兩組，與安慰劑對照組相比，連續(xù)4周服用含0.1%GF食物顆粒的小鼠后代在新的物體識別試驗保留期的探索偏好及大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial Prefrontal Cortex，mPFC)前膜區(qū)中的細(xì)小燒傷蛋白-免疫反應(yīng)性(PV-Immunoreactivity ,PV-IR)得到顯著升高。這表明在MIA后小鼠后代的幼年期和青少年期，攝入0.1%的GF食物顆?？深A(yù)防MIA后小鼠后代青少年階段的認(rèn)知缺陷和mPFC的PV-IR免疫反應(yīng)喪失。綜上所述，在青少年時期早期使用富含GF的食物可能對精神分裂癥等存在認(rèn)知障礙的精神疾病有預(yù)防和治療作用。此外研究還發(fā)現(xiàn)MIA后小鼠幼年后代海馬中胞質(zhì)接頭蛋白(Kelch-like epichlorohydrin associated protein-1，Keap1)和核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子-2(Nuclear factor erythroid-2 related factor-2，Nrf2)基因的異常表達，這提示海馬中Keap1-Nrf2系統(tǒng)的異?？赡茉贛IA后小鼠幼年后代的認(rèn)知缺陷中起作用[20]。

最近一項由PCP誘導(dǎo)的精神分裂癥樣小鼠動物模型實驗[9]表明：首先，SFN預(yù)處理可以顯著減輕小鼠的認(rèn)知缺陷以及對海馬CA3和齒狀回這兩個區(qū)域的8-羥基-2’-脫氧鳥苷(8-oxo-dG，DNA氧化損傷的標(biāo)志物)陽性細(xì)胞的增加與PV陽性細(xì)胞減少有明顯的保護作用，提示青少年期小鼠攝入SFN對PCP誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙和氧化應(yīng)激有保護作用；其次，隨后亞慢性給藥SFN可改善PCP誘發(fā)的小鼠認(rèn)知功能障礙，提示SFN可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙。因此，SFN可能對精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙的輔助治療有預(yù)防或治療作用。此外，有研究者[16]發(fā)現(xiàn)：SFN預(yù)處理顯著降低了應(yīng)激小鼠海馬CA3、齒狀回和前額葉皮層中Keap1和Nrf2的水平，而Nrf2基因敲除小鼠血清促炎細(xì)胞因子水平高于野生型小鼠，這表明SFN可能通過激活Keap1-Nrf2系統(tǒng)降低促炎癥因子的表達水平來發(fā)揮其抗炎作用。這表明Keap1-Nrf2途徑可能在精神分裂癥的病理生理中起重要作用。因此，SFN作為Nrf2轉(zhuǎn)錄因子，可以通過作用于Keap1-Nrf2途徑來發(fā)揮抗氧化應(yīng)激與抗炎作用進而用于預(yù)防與改善精神分裂癥認(rèn)知障礙的輔助治療。

最近的一項薈萃分析顯示，抗氧化劑GSH的合成和代謝異常在精神分裂癥的病理生理中可能發(fā)揮作用[21]。GSH是親核清除劑和酶促抗氧化劑，通過作用于氧化還原調(diào)節(jié)位點來發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[21]。在一項小鼠體內(nèi)外實驗[22]中顯示：與SFN代謝產(chǎn)物芥酸相比，SFN誘導(dǎo)的早期神經(jīng)元適應(yīng)性機制的激活程度更高，特別是活性核Nrf2蛋白的活化和GSH的增加，從而保護神經(jīng)元組織免受凋亡。

一項探討SFN改善精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷的臨床試驗[23]顯示：10例門診精神分裂癥患者每日服用3次SFN(共計30 mg/d)，連續(xù)服用8周，共計7例患者完成試驗，與基線數(shù)據(jù)相比，經(jīng)過8周治療的患者的單卡學(xué)習(xí)任務(wù)準(zhǔn)確度部分的平均得分從0.88分增加到0.95分(Wilcoxon符號秩檢驗，P=0.043)。這表明，SFN有可能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，但仍需要進一步的研究。

2.2 抑郁焦慮障礙 盡管抑郁癥的病理生理學(xué)機制尚不明確，但越來越多的證據(jù)表明炎癥在抑郁癥的病理生理過程中起著重要作用[16，24]。最近幾項薈萃分析顯示，與健康對照組相比，未進行藥物治療的抑郁癥患者血液中的促炎細(xì)胞因子(如TNF-α，IL-6等)水平更高[25，26]。此外，一項動物實驗顯示，具有抑郁癥樣表型的小鼠具有更高水平的促炎細(xì)胞因子[16]。因此，炎癥可能與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)，抗炎藥可改善抑郁癥患者的癥狀[16，27]。SFN作為一種Nrf2轉(zhuǎn)錄因子激活劑，具有抗炎活性，可通過Keap1-Nrf2系統(tǒng)在抑郁癥的炎癥中起關(guān)鍵作用，進而發(fā)揮其改善抑郁癥患者的抑郁和焦慮障礙的作用。

Wu S等[1]的一項動物實驗中，連續(xù)14 d每天重復(fù)靜脈注射SFN(10 mg/kg)可以顯著減少小鼠在急性應(yīng)激反應(yīng)中強迫游泳實驗(Forced Swimming Test ,FST)、懸尾實驗(Tail Suspension Test ,TST)的靜止時間和新穎性抑制喂養(yǎng)試驗中的攝食潛伏期，增加野外試驗中心區(qū)的攝食潛伏期，這提示反復(fù)注射SFN對急性應(yīng)激小鼠有抗抑郁和抗焦慮作用。其次，在慢性輕度應(yīng)激(Chronic Mild Stress ,CMS)小鼠模型中，反復(fù)注射SFN與氟西汀可以顯著增加CMS小鼠的蔗糖偏好實驗的蔗糖偏好，并增加了CMS小鼠FST與TST的靜止時間，這提示反復(fù)注射SFN與氟西汀能夠逆轉(zhuǎn)CMS小鼠的抗抑郁和抗焦慮行為。此外，研究還發(fā)現(xiàn)反復(fù)注射SFN可降低CMS小鼠血清中皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素、IL-6、TNF-α水平，這提示反復(fù)給藥SFN可抑制CMS小鼠下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA)軸的過度活動和炎癥反應(yīng)。綜上所述，SFN在應(yīng)激性抑郁小鼠模型中具有抗抑郁和抗焦慮樣活性，其可能通過抑制HPA軸和應(yīng)激炎性反應(yīng)來發(fā)揮其作用[1]。SFN具有與臨床上廣泛應(yīng)用的經(jīng)典抗抑郁藥物氟西汀相當(dāng)?shù)目挂钟艉涂菇箲]作用，可能為抑郁癥的治療提供一種新方向。

一項探討SFN對LPS誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為的預(yù)防作用的實驗[28]，結(jié)果顯示，在幼年和青少年期飲食中攝入0.1%的GF可以預(yù)防LPS誘導(dǎo)的抑郁樣行為的發(fā)生。這表明補充富含SFN的十字花科蔬菜植物，如西蘭花芽，很可能可以預(yù)防人類炎癥性相關(guān)抑郁癥的發(fā)病。Yao W等[16]的研究結(jié)果表明，Keap1-Nrf2系統(tǒng)在抑郁癥的病理生理過程中起著關(guān)鍵作用，同時也表明在青少年發(fā)育過程中攝入0.1%的GF顆?？赡軙鰪姵赡昶诘膽?yīng)激恢復(fù)能力。

目前SFN也正在被開發(fā)用于治療慢性疼痛相關(guān)焦慮和抑郁。一項臨床試驗[27]結(jié)果表明：在患有坐骨神經(jīng)慢性收縮引起的神經(jīng)病理性疼痛的C57BL/6小鼠中，反復(fù)腹腔注射SFN除了能抑制神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的傷害性反應(yīng)外，在術(shù)后28 d還可減輕與持續(xù)性神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的焦慮和抑郁樣行為，以及改善嗎啡的抗超敏作用。總之，這些結(jié)果提示SFN可能是治療慢性疼痛相關(guān)焦慮和抑郁的新靶點。綜上所述，SFN具有抗抑郁、抗焦慮作用，可能為抑郁焦慮障礙的預(yù)防與治療提供一種新可能。

2.3 孤獨癥譜系障礙 最近評價SFN對年輕男性(13～27歲)中重度孤獨癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)神經(jīng)治療作用的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[29]中，29例ASD患者每天口服50～150 μmol劑量的SFN為期18周，隨后4周不進行治療，與15例安慰劑受試者相比，其行為評定量表、社會反應(yīng)性量表和臨床整體印象改善量表較服用安慰劑的患者評分顯著降低。其中，在臨床整體印象改善量表中，接受SFN的受試者在社交、異常行為和言語交流方面有顯著改善。在停止使用SFN后，所有量表的總分均上升至預(yù)處理水平，而社交、異常行為和言語交流方面的顯著改善在停止治療后也有所倒退。

在另一項針對ASD患者為期18周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究[30]中，26例隨機接受SFN治療，14例接受安慰劑治療。結(jié)果顯示，在整個研究過程中，服用SFN的26例受試者中，有17例(約65%)ASD癥狀(如社會交往、異常行為和言語交際等)顯著改善，其中大多數(shù)在終止干預(yù)4周后恢復(fù)到基線水平。而服用安慰劑的患者未見明顯變化。以上表明，SFN作為一種安全有效的替代性神經(jīng)治療成分，能顯著改善社會交往能力、異常行為和言語交流，并減輕了一些ASD癥狀，如易怒和運動刻板印象[29，30]。因此，SFN為ASD患者的治療提供了一種新希望。

2.4 阿爾茨海默病 SFN也被應(yīng)用于阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)的治療研究。Zhang R等[31]在一項探討SFN對AD小鼠的神經(jīng)保護作用的研究中顯示，SFN能明顯改善小鼠Morris水迷宮和野外實驗中的空間認(rèn)知障礙和運動能力下降，以及可顯著減少AD小鼠淀粉樣蛋白b(Amyloid b，Ab)免疫活性斑塊的增加。這表明SFN可能在AD進展中改善神經(jīng)行為缺陷、保護大腦免受Ab沉積和過氧化應(yīng)激。綜上所述，SFN作為一種很有前途的具有神經(jīng)保護特性的植物化學(xué)物質(zhì)，可能在AD的治療方面發(fā)揮重要作用。

2.5 其他應(yīng)用研究 SFN也被用來預(yù)防與治療抗精神病藥物(Antipsychotic Drugs，APs)的氧化應(yīng)激所引起的不良反應(yīng)[32]。目前有一項針對SFN對APs誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激的保護作用的研究[32]，結(jié)果表明，SFN對多巴胺能神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的保護作用似乎是通過提高GSH水平和誘導(dǎo)NQO-1活性，并清除親電醌和自由基氧來介導(dǎo)的，這表明SFN保護細(xì)胞免受APs的毒性?；谶@些考慮，SFN可能是一種潛在的具有神經(jīng)保護特性的天然化合物，在預(yù)防和治療APs的不良反應(yīng)方面具有潛在作用[32]。一項研究[33]表明，SFN通過抑制HDAC和增加組蛋白乙?；瘉碜柚挂掖颊T導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而防止胎兒酒精綜合征的發(fā)生，這表明SFN可能通過表觀遺傳調(diào)控抗凋亡基因的表達來防止胎兒酒精綜合征的發(fā)生。此外，SFN可通過激活多巴胺能神經(jīng)元中的Nrf2轉(zhuǎn)錄因子來增加GSH，所以這可能是帕金森病的一種有前途的神經(jīng)保護策略[22]。

3 小結(jié)

SFN作為一種Nrf2轉(zhuǎn)錄因子，通過多種作用機制發(fā)揮抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護等作用，在治療和預(yù)防精神障礙方面具有一定的有效性，尤其是在改善患者的認(rèn)知功能方面具有潛在作用。其還具有口服安全性，暫無不良反應(yīng)報告，以及靜脈注射能穿透血腦屏障等優(yōu)點。SFN作為精神障礙治療和預(yù)防潛在的輔助手段，應(yīng)在未來得到充分的研究。