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    復(fù)方維生素E口腔藥膜含量測(cè)定方法研究*

    2020-02-11 07:59:04喬宏艷李小紅
    中國(guó)藥業(yè) 2020年3期
    關(guān)鍵詞:藥膜超聲波供試

    曲 婷,陳 巖,2△,喬宏艷,劉 亮,李小紅

    (1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,黑龍江 哈爾濱 150001; 2.廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院藥學(xué)部,福建 廈門 361101)

    膜劑為藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑,供口服或黏膜用[1]。美國(guó)藥典(USP)中也收載了膜劑(Films),簡(jiǎn)單描述其為置于口腔內(nèi)的薄片,可能含有一層或多層,層中可能含有原料藥,通常是由聚合物構(gòu)成的薄膜材料,通過(guò)快速釋放到口腔給藥。復(fù)方維生素E口腔藥膜為我院自制膜劑,臨床主要用于治療口腔潰瘍、皮膚角化癥及濕疹等慢性皮膚?。?-5]??谇火じ接媚┍《?,能將藥物直接釋放至黏膜表面,快速吸收。與生物黏附凝膠劑相比,膜劑最大的優(yōu)點(diǎn)是成形性好,給藥后可直接黏附于給藥部位,不會(huì)分散,可保持原狀持續(xù)釋藥,故劑量準(zhǔn)確。

    維生素E分為合成型(dl-α-生育酚醋酸酯)或天然型(d-α-生育酚醋酸酯)[5],為微黃色至黃色澄清的黏稠液體,不溶于水,溶于無(wú)水乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑,在空氣中會(huì)緩慢氧化,紫外線照射可使其分解、色漸變深。維生素E是人體非常重要的阻斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的抗氧化劑,通過(guò)影響炎性因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在抑制炎性反應(yīng)、抗自由基、抗衰老、抗癌變過(guò)程中發(fā)揮重要作用[6-8],具有穩(wěn)定和保護(hù)細(xì)胞膜的作用,在人體正常新陳代謝中不可或缺,已廣泛用于治療多種皮膚?。?-10]。維生素E在本制劑中含量最高,故作為其含量控制指標(biāo)性成分,采用超聲波提取、高效液相色譜法測(cè)定,但此方法回收率低,不適用于藥膜中維生素E的定量。本研究中對(duì)比了超聲波、熱回流、索氏提取、醇沉等提取方法對(duì)藥膜中維生素E的影響,以高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定其含量,作為前處理評(píng)價(jià)指標(biāo),為膜劑中該藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供準(zhǔn)確可行的檢測(cè)方法,為膜劑中藥物含量測(cè)定前處理方法的選擇提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Waters 600型高效液相色譜系統(tǒng)(美國(guó)Waters公司),包括2996 PDA檢測(cè)器、717自動(dòng)進(jìn)樣器;SB3200型超聲波儀(必能信超聲<上海>有限公司);AE200型電子天平(梅特勒-托利多儀器<上海>有限公司)。

    1.2 試藥

    維生素E對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào)為100062-201110,供HPLC測(cè)定,含量為97.7%);復(fù)方維生素E口腔藥膜(醫(yī)院自制,批號(hào)分別為200171121,20171128,20171130,20171205,20171207,20171212,規(guī)格為每片含維生素E 6 mg);甲醇與異丙醇均為色譜純,其余試劑均為分析純,水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Sinochrom ODS-BP柱(200 mm×4.6 mm,5μm);檢測(cè)波長(zhǎng):284 nm;流動(dòng)相:甲醇-異丙醇(88∶12,V/V);流速:1.0 mL/min;柱溫:40℃;進(jìn)樣量:10μL。

    2.2 溶液制備

    對(duì)照品溶液:稱取維生素E對(duì)照品約100.0 mg,精密稱定,置100 mL棕色容量瓶中,先加入適量無(wú)水乙醇充分溶解,再用甲醇定容至刻度,搖勻,即得質(zhì)量濃度為1.0 mg/mL的維生素E對(duì)照品貯備液,置4℃冰箱中保存,備用。

    供試品溶液:取本品20片,剪碎至大米粒大小,得藥膜碎片,備用。1)超聲波提取。稱取相當(dāng)于3片的上述藥膜碎片,精密稱定,置100 mL棕色容量瓶中,加適量無(wú)水乙醇,置超聲波(120 W,40 kHz)中,超聲處理60 min,放冷至室溫,加甲醇至刻度,混勻,0.45μm濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液,即得供試品溶液Ⅰ。2)熱回流提取。稱取相當(dāng)于3片的上述藥膜碎片,精密稱定,置圓底燒瓶中,加適量無(wú)水乙醇,置加熱套中,熱回流60 min,放冷至室溫,轉(zhuǎn)移至100 mL棕色容量瓶中,加甲醇至刻度,混勻,0.45μm濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液,即得供試品溶液Ⅱ。3)熱溶醇沉提取。稱取相當(dāng)于3片的上述藥膜碎片,精密稱定,置離心管中,加少量熱水溶解后,邊滴加適量無(wú)水乙醇邊攪拌,離心,上清液轉(zhuǎn)移至100 mL棕色容量瓶中,加甲醇至刻度,混勻,0.45μm濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液,即得供試品溶液Ⅲ。

    陰性對(duì)照品溶液:按處方量稱取處方中除維生素E的其他藥用原料及輔料,按制備工藝制成不含維生素E的陰性制劑,按供試品溶液制備方法制備陰性對(duì)照品溶液。

    2.3 方法學(xué)考察

    系統(tǒng)適用性試驗(yàn):取對(duì)照品溶液、供試品溶液和陰性對(duì)照品溶液,按擬訂色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,色譜圖見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示,基線平穩(wěn),維生素E與雜質(zhì)峰分度良好,空白輔料及雜質(zhì)對(duì)目標(biāo)峰無(wú)干擾,且柱效高,峰形理想。

    線性關(guān)系考察:取2.2項(xiàng)下維生素E對(duì)照品貯備液,精密吸取2.5,5.0,10.0,20.0,40.0 mL,分別置50 mL棕色容量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,最終配制成質(zhì)量濃度分別為50,100,200,400,800μg/mL的溶液。按擬訂色譜條件分別進(jìn)樣測(cè)定,記錄色譜圖,以維生素E質(zhì)量濃度(X,μg/mL)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程Y=3 228.7X-17.083,r=0.999 9(n=5)。結(jié)果表明,維生素E質(zhì)量濃度在50~800μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

    檢測(cè)限與定量限確定:精密吸取2.2項(xiàng)下維生素E對(duì)照品貯備液適量,加甲醇逐級(jí)稀釋后,按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果維生素E的最低檢測(cè)限(LOD)為0.25μg/mL[信噪比(S/N)=3],最低定量限(LOQ)為1.0μg/mL[信噪比(S/N)=10]。

    精密度試驗(yàn):取2.2項(xiàng)下質(zhì)量濃度為8μg/mL的對(duì)照品溶液適量,按擬訂色譜條件連續(xù)測(cè)定3 d,每天重復(fù)測(cè)定6次。結(jié)果維生素E色譜峰面積的日內(nèi)精密度RSD為0.64%(n=6),日間精密度RSD為1.13%(n=3),表明儀器精密度良好。

    穩(wěn)定性試驗(yàn):取2.2項(xiàng)下質(zhì)量濃度為8μg/mL的對(duì)照品溶液適量,按擬訂色譜條件分別于室溫條件下放置0,1,2,4,8 h時(shí)進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果維生素E峰面積的RSD為0.71%(n=5),表明供試品溶液室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    圖1 高效液相色譜圖

    重復(fù)性試驗(yàn):取同一批(批號(hào)為20171128)復(fù)方維生素E口腔藥膜6份,按2.2項(xiàng)下“熱溶醇沉提取”方法分別制備供試品溶液,按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析,計(jì)算含量。結(jié)果維生素E的標(biāo)示量分別為99.6%,102.7%,104.1%,99.4%,102.4%,100.8%,RSD為1.84%(n=6),表明方法重復(fù)性良好。

    加樣回收試驗(yàn):取已知含量(6.09 mg/片)的復(fù)方維生素E口腔藥膜(批號(hào)為20171128)6份,均分為高、低濃度加樣組(n=3),分別精密加入18 mg和6 mg維生素E對(duì)照品,按2.2項(xiàng)下“熱溶醇沉提取”方法制備加樣回收試驗(yàn)供試品溶液,按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析,計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。

    表1 加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n=3)

    提取方法確定:取同一批(批號(hào)為20171128)復(fù)方維生素E口腔藥膜,按2.2項(xiàng)下3種提取方對(duì)藥膜進(jìn)行前處理,每種方法平行制備3份供試品溶液,按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果見(jiàn)表2。

    表2 3種前處理方法提取維生素E后HPLC檢測(cè)結(jié)果(n=3)

    2.4 樣品含量測(cè)定

    分別取復(fù)方維生素E口腔藥膜樣品6批,按2.2項(xiàng)下“熱溶醇沉提取”方法分別制備供試品溶液,按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析。結(jié)果見(jiàn)表3。

    表3 樣品含量測(cè)定結(jié)果(X±s,n=3)

    3 討論

    檢測(cè)方法選擇:除《中國(guó)藥典》規(guī)定的氣相色譜法外,維生素E的含量測(cè)定方法還有氣質(zhì)聯(lián)用法、HPLC法、液質(zhì)聯(lián)用法、紫外分光光度法等[11-17],但膜劑中維生素E的含量測(cè)定方法尚未見(jiàn)報(bào)道。氣相色譜法所用的內(nèi)標(biāo)物正三十二烷在市場(chǎng)難以購(gòu)買,導(dǎo)致日常分析較困難,且樣品前處理較煩瑣。本研究中采用高效液相色譜儀、外標(biāo)法測(cè)定,操作簡(jiǎn)便,結(jié)果準(zhǔn)確,優(yōu)于氣相色譜儀采用的內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行定量。

    檢測(cè)波長(zhǎng)選擇:取維生素E對(duì)照品溶液,無(wú)水乙醇溶解,甲醇稀釋,在190~450 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描,記錄光譜圖,維生素E在204 nm及284 nm波長(zhǎng)處均有吸收峰??紤]到前者為邊緣吸收,受溶劑等因素的影響較大,故選擇284 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。

    流動(dòng)相選擇:曾選用以甲醇-水(95∶5,V/V)、甲醇-乙腈(95∶5,V/V)為流動(dòng)相,結(jié)果均因其色譜峰分離效果不好而未被采用。最終采用甲醇-異丙醇(88∶12,V/V)作為流動(dòng)相,可使主峰的保留時(shí)間縮短。采用HPLC法以反相色譜柱進(jìn)行分析[12,18],多以水和甲醇為流動(dòng)相,易造成脂溶性大分子化合物在柱內(nèi)沉淀,污染色譜柱,也可能使色譜峰峰形不理想。本研究中采用的HPLC法是以甲醇和異丙醇為流動(dòng)相,使脂溶性維生素E不殘留在柱內(nèi),能減少維生素E的保留時(shí)間,并提高了柱的穩(wěn)定性,保持柱分離效能,延長(zhǎng)其使用壽命。

    提取方法選擇:2015年版《中國(guó)藥典》中收載了4種膜劑,含量測(cè)定的前處理方法均經(jīng)過(guò)剪碎、超聲波提取或有機(jī)溶劑熱水浴2個(gè)步驟。其中剪碎過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力,超聲波提取耗時(shí)長(zhǎng)、噪音大,熱水浴耗時(shí)長(zhǎng),且會(huì)導(dǎo)致有機(jī)溶劑揮發(fā),存在環(huán)境危害和人體損害。本研究中根據(jù)脂溶性主藥維生素E與水溶性輔料聚乙烯醇的理化性質(zhì)差異,設(shè)計(jì)了將藥膜放入少量純化水中,水浴加熱呈溶解狀態(tài),將維生素E從藥膜中完全釋放出來(lái),然后邊滴加適量無(wú)水乙醇邊攪拌,聚乙烯醇遇有機(jī)溶劑變性產(chǎn)生絮狀沉淀,待沉淀不再增加,停止攪拌,離心,取上清液。整個(gè)過(guò)程耗時(shí)短,操作簡(jiǎn)便。本研究中考察了超聲波法、熱回流法、熱溶醇沉法提取藥膜中的維生素E。分別將藥膜剪碎成花生米大小、黃豆大小、大米粒大小,甲醇為提取溶劑,采用超聲波法和熱回流法,分別于提取10,20,30,60,90 min時(shí)取樣,HPLC法測(cè)定維生素E含量。試驗(yàn)結(jié)果表明,2種方法提取率與藥膜的粉碎度和提取時(shí)間、提取溫度成正比,但提取60 min后,提取率不再增加。其中,超聲波法提取不完全,測(cè)定結(jié)果為標(biāo)示量的75.2%;熱回流法提取率高于超聲波法,為標(biāo)示量的93.0%,也未達(dá)到完全提??;熱溶醇沉法提取,HPLC法測(cè)定維生素E含量,結(jié)果為標(biāo)示量的100.1%。表明熱溶醇沉法提取完全,操作簡(jiǎn)便、快捷,低濃度加樣組和高濃度加樣組平均回收率均較高,方法準(zhǔn)確可靠。

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