阿奇霉素固體分散體制備工藝研究*

王騰飛，張先華，王 麗

（1．重慶健能醫(yī)藥開發(fā)有限公司，重慶 401121； 2．重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心，重慶 400036）

阿奇霉素（AZM）為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是第一個結(jié)構(gòu)為氮雜內(nèi)酯類的抗生素，是用化學(xué)方法在紅霉素A內(nèi)酯環(huán)上插入1個氮原子而衍生所得。阿奇霉素為結(jié)晶性粉末狀，易溶于無水乙醇、丙酮、稀鹽酸、甲醇等，一般呈類白色或白色，味苦，無臭［1-3］。阿奇霉素水溶性差，會影響其在體內(nèi)的溶出和吸收，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其生物利用率為37%［4］。為了提高其生物利用度，龍濤等［5］采用了超聲乳化溶劑擴散法技術(shù)，廖九中等［6］研制了阿奇霉素的β-環(huán)糊精包合工藝，王建松等［7］制備了阿奇霉素脂質(zhì)體，均在一定程度上提高了生物利用度。固體分散體技術(shù)是指將難溶性藥物以無定形、微晶、分子、膠態(tài)等形式均勻分散在一種或多種載體物質(zhì)中，形成高度分散體系的技術(shù)，常用來提高難溶性藥物的溶解度和溶出度。固體分散體技術(shù)有很多優(yōu)點，如可供選擇的制備方法多樣、載體類型多、增溶效果明顯［8］。目前的制備方法主要有溶劑和熔融2種，前者的實際應(yīng)用是噴霧干燥或冷凍干燥，后者的主要代表應(yīng)用是熱熔擠出技術(shù)［9-10］。本研究中考察了熱熔擠出法及噴霧干燥技術(shù)制備阿奇霉素固體分散體，并與氣流粉碎技術(shù)制備的樣品從飽和溶解度、累積溶出度等方面進行比較。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

1260型高效液相色譜系統(tǒng)（美國Agilent科技有限公司）；Mini-ME型熱熔擠出儀（深圳市信宜特科技有限公司）；ADL311S型噴霧干燥器（重慶雅馬拓科技有限公司）；YQ50型超音速氣流粉碎機（上海賽山粉體機械制造有限公司）；Bettersize2000型智能激光粒度儀（丹東百特儀器有限公司）；D8 Advance型X射線衍射儀（美國布魯克道爾頓公司）；RC12AD型智能溶出試驗儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；DP30型單沖壓片機（上海天凡制藥機械制造廠）。

1．2 試藥

阿奇霉素原料藥（浙江永寧藥業(yè)股份有限公司）；阿奇霉素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為130593-201303，純度為94．5%）；聚乙烯吡咯烷酮（ISP，K30），羥丙基纖維素（LF，亞什蘭），羥丙甲纖維素（陶氏化學(xué)，E5）；乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2．1 制備方法

2．1．1 原料藥微粉化處理

將阿奇霉素原料藥置氣流粉碎機中，調(diào)節(jié)工作壓力為4～6 kg，調(diào)節(jié)加料壓力為4～5 kg，加料速度為155～165 V，粉碎壓力為3．5～4．5 kg，進行粉碎，作為與固體分散體的對照樣品。

2．1．2 固體分散體制備

熱熔擠出法：分別以羥丙纖維素（LF）、聚乙烯吡咯烷酮（K30）和羥丙甲纖維素（E5）為載體，稱取混合好的阿奇霉素-載體不同比例的物理混合物適量。投于熱熔擠出儀的料斗內(nèi)，設(shè)定熱熔溫度為140～180℃，擠出轉(zhuǎn)速為20～50 r／min進行熱熔擠出，得到的條狀擠出物，經(jīng)研磨粉碎后過篩，即得阿奇霉素-載體固體分散體，備用。

噴霧干燥法：分別稱取羥丙纖維素（LF）、聚乙烯吡咯烷酮（K30）和羥丙甲纖維素（E5）為載體，并將載體和原料依次溶于50%乙醇溶液中。設(shè)置噴霧干燥器的進風(fēng)溫度為130℃、風(fēng)量為0．5 m3／min、供液頻率為10 Hz和霧化壓力為0．05 MPa，待進風(fēng)溫度上升至120℃左右開始噴液，物料溫度全程控制在55～65℃；噴液完成后，關(guān)閉供液3～5 min，依次關(guān)閉進風(fēng)溫度、物化壓力及風(fēng)量，收集固體分散體，備用。

2．1．3 片劑制備

按以上2種方法制備的固體分散體，通過飽和溶解度選擇較優(yōu)的載體和適當(dāng)比例，分別按相同處方和工藝制備普通口服片劑；同時按2．1項下選擇氣流粉碎后的原料藥，制備成品。3種樣品通過體外累積溶出度進行比較。片劑處方及主要工藝描述見表1，其中2種固體分散體處方一致；使用氣流粉碎后的原料制備樣品，使用乳糖代替載體用量。片劑制備工藝為粉末直接壓片工藝：將各原輔料混合均勻，使用12 mm圓形沖壓片，片重控制為500 mg，壓片硬度為7～12 kgf。

表1 片劑處方成分用量及主要作用

2．2 工藝評價

2．2．1 粒徑檢測

介質(zhì)和樣品折射率分別為1．400和1．636。向樣品槽加入約500 mL飽和氯化鈉水溶液，開泵，泵速為2 000 r／min，待系統(tǒng)穩(wěn)定后，對光并測量背景。取本品適量，加入30 mL分散劑中，超聲攪拌，使其分散均勻，緩緩均勻地加入樣品槽，至遮光度為10%～20%，連續(xù)測量3次，取平均值。取熱熔擠出及噴霧干燥技術(shù)制備的固體分散體的最優(yōu)處方分別進行粒徑檢測，即熱熔擠出制備的阿奇霉素-羥丙纖維素（1∶0．5）及噴霧干燥制備的阿奇霉素-羥丙纖維素（1∶0．5）固體分散體，粒徑見表2。可見，噴霧干燥制備的固體分散體粒徑較小，可達到與氣流粉碎基本一致的粒徑。熱熔擠出制備的固體分散體再次粉碎后粒徑較大。

表2 固體分散體粒徑（μm）

2．2．2 含量測定

色譜條件：色譜柱為Agilent HC-C18柱（250 mm×4．6 mm，5μm）；流動相為磷酸鹽緩沖液（取0．05 mol／L磷酸氫二鉀溶液，用20%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH至8．2）-乙腈（45∶55，V／V）；檢測波長為210 nm；柱溫為30℃；流速為1．0 mL／min；進樣量為50μL。取本品適量，加乙腈溶解并定量稀釋成每1 mL中約含0．2 mg的溶液，作為供試品溶液。精密量取50μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖（見圖1）。另取阿奇霉素對照品適量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算含量。

圖1 高效液相色譜圖

2．2．3 飽和溶解度測定

取阿奇霉素原料藥、阿奇霉素-載體固體分散體適量，以水為溶劑，于37℃恒溫水浴中攪拌，制成過飽和溶液，用0．45μm水系濾膜過濾，取續(xù)濾液作為樣品溶液，經(jīng)適當(dāng)稀釋后照含量檢測方法測定其飽和溶解度。結(jié)果見表2和表3。通過飽和溶解度檢測，經(jīng)氣流粉碎后，不同粒徑的原料飽和溶解度變化趨勢較小，說明該氣流粉碎對此晶型無影響，在晶型一致的情況下，飽和溶解度不會發(fā)生變化；相較于氣流粉碎的原料藥，熱熔擠出法和噴霧干燥法制備的固體分散體飽和溶解度顯著提高，相較于氣流粉碎的原料藥提高了約10倍，且噴霧干燥工藝制備的固體分散體溶解性整體優(yōu)于熱熔擠出工藝。

表2 原料藥飽和溶解度

表3 制備方法不同載體及不同比例固體分散體飽和溶解度（mg／mL）

2．2．4 體外累積溶出度測定

阿奇霉素在酸性溶液中較易溶解，隨著pH的升高，溶解度降低很快；在水中難溶［11］。為了使溶出條件更具區(qū)分力，選擇水作為溶出介質(zhì)。將3種口服片劑分別進行溶出度試驗。參照2015年版《中國藥典（四部）》通則第二法，轉(zhuǎn)速為50 r／min，溫度為（37±0．5）℃，在5，10，15，30，45，60，120，180 min時間點分別取樣，并補充同溫度下等體積的溶出介質(zhì)。取氣流粉碎處理的原料藥、熱熔擠出及噴霧干燥技術(shù)制備的固體分散體的最優(yōu)處方分別進行口服片劑的制備。片劑累積溶出度結(jié)果見表4和圖2?？梢姡瑖婌F干燥法制成片劑后累積溶出度較高，與前者飽和溶解度的趨勢一致。

表4 不同成品不同時間體外累積溶出度比較（%）

2．2．5 晶型分析（X射線衍射法）

CuKa靶石墨單色器衍射束單色比，管壓40 kV，管流30 mA，掃描2θ角度5°～50°。以4°／min掃描速率對阿奇霉素固體分散體進行粉末X射線衍射掃描。通過飽和溶解度及成品的累積溶出度可見，噴霧干燥法制備的阿奇霉素-羥丙纖維素（1∶0．5）固體分散體質(zhì)量最優(yōu)，故將初始原料藥和該固體分散體進行粉末X射線衍射分析。結(jié)果見圖2?？梢姡跏荚纤幱忻黠@的晶型特征峰，固體分散體已無原料藥的晶型特征峰，表明固體分散體中阿奇霉素已轉(zhuǎn)變成無定形態(tài)。

3 討論

圖2 X射線衍射圖

熱熔擠出法和噴霧干燥法制備阿奇霉素分散體均可大幅度提高原料的飽和溶解度和片劑的累積溶出度。2種工藝制備的固體分散體均能增加物料的親水性，同時噴霧干燥制備的固體分散體工藝較熱熔擠出簡單，無需再進行粉碎處理，該工藝更符合商業(yè)化生產(chǎn)。

噴霧干燥工藝制備的固體分散體優(yōu)于熱熔擠出工藝。由粒徑分布可見，前者的粒徑較小，這可能與噴霧干燥過程中物料的高度分散化有關(guān)，同時形成的固體分散體脆性較?。缓笳呓?jīng)熱熔擠出后，固體分散體存在老化現(xiàn)象，且制備過程原料均勻性較差。粉末衍射圖譜顯示，噴霧干燥制備的固體分散體中阿奇霉素已轉(zhuǎn)變成無定形態(tài)。采用噴霧干燥工藝制備固體分散體，原料藥和載體溶解在溶劑中后能形成均一分散體系，并極度分散，其分散程度大于熱熔擠出工藝；噴霧干燥形成的固體分散體疏松多孔，比表面積大，親水性也增大，提高了原料藥的飽和溶解度，同時溶出時固體分散體能快速均勻地分散在溶出介質(zhì)中。

基于噴霧干燥法制備阿奇霉素的固體分散體可提高溶出度，后續(xù)研究應(yīng)繼續(xù)對該固體分散體的工藝參數(shù)進行優(yōu)化，同時考察固體分散體的穩(wěn)定性，并進行體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)研究。