TP方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療人表皮生長(zhǎng)因子受體 2陽(yáng)性乳腺癌的療效評(píng)價(jià)

尹子毅，張鐵，曲更寶

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院乳腺外科，北京1000700

乳腺癌是女性常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，發(fā)病早期無(wú)特異性癥狀，確診時(shí)多已處于進(jìn)展期，治療難度較大。關(guān)于乳腺癌發(fā)病機(jī)制的研究表明，乳腺癌預(yù)后不良的主要因素之一為人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor 2，HER2）陽(yáng)性。HER2基因是一種原癌基因，存在酪氨酸激酶活性，HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖活性更強(qiáng)，局部浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-2]。相關(guān)調(diào)查顯示，15%～20%的乳腺癌患者存在HER2陽(yáng)性，此類乳腺癌治療難度較大[3]。當(dāng)前，臨床多會(huì)對(duì)乳腺癌患者展開(kāi)手術(shù)、化療、靶向治療等綜合治療，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，延長(zhǎng)患者生存期?？笻ER2靶向治療是近年來(lái)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的常用治療方式之一，通過(guò)應(yīng)用曲妥珠單抗這一HER2靶向藥物，可準(zhǔn)確殺滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到有效控制患者病情的效果。本研究旨在探討術(shù)前TP方案聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年8月至2018年9月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）》[4]確診為乳腺癌；②HER2陽(yáng)性且熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增；③單側(cè)初發(fā)乳腺癌；④有可測(cè)量病灶；⑤生存期＞6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官、系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②既往有其他部位惡性腫瘤；③認(rèn)知、精神障礙者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共納入70例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，所有患者均為女性，根據(jù)治療方案不同分為觀察組和對(duì)照組，每組35例，兩組患者的臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予多西他賽聯(lián)合卡鉑（TP方案）治療：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每3周為1個(gè)療程，卡鉑5～6 mg/（ml·min），靜脈滴注，第1天，每3周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

觀察組患者給予TP方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療，多西他賽、卡鉑藥物及用藥方法與對(duì)照組一致；曲妥珠單抗首次劑量為8 mg/kg，靜脈滴注，隨后每周給予6 mg/kg維持劑量，靜脈滴注，每3周為1個(gè)療程，持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 療效評(píng)價(jià)

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。CR：腫瘤完全消失，持續(xù)1個(gè)月以上；PR：腫瘤體積縮小≥50%，持續(xù)1個(gè)月以上；SD：腫瘤體積縮?。?0%或增加＜25%；PD：腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新的病灶。其中CR分為病理學(xué)完全緩解（pCR）及臨床完全緩解（cCR），pCR定義為手術(shù)標(biāo)本內(nèi)原發(fā)腫瘤區(qū)域及區(qū)域淋巴結(jié)均未見(jiàn)浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

治療前及療程結(jié)束后，分別采集了兩組患者空腹靜脈血，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管內(nèi)皮生 長(zhǎng) 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（tumor specific growth fanctor，TSGF）水平。

1.5 不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)兩組HER2陽(yáng)性乳腺癌患者心肌損傷、粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全、口腔潰瘍、脫發(fā)、發(fā)熱不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者總有效率為82.86%（29/35），高于對(duì)照組的54.29%（19/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.629，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組HER 2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者心肌損傷、粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全、口腔潰瘍、脫發(fā)、發(fā)熱不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表3 治療前后兩組HER 2陽(yáng)性乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

表4 兩組HER 2陽(yáng)性乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

乳腺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，多發(fā)人群為女性，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在女性腫瘤死亡原因中，乳腺癌居第6位[6-7]。HER2是人表皮生長(zhǎng)因子受體，在正常機(jī)體組織中表達(dá)量極低，可對(duì)正常組織細(xì)胞的增殖、分化產(chǎn)生調(diào)控作用，但過(guò)表達(dá)不利于細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)化。近年來(lái)，大量臨床研究結(jié)果顯示，乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者行免疫組織化學(xué)檢查可見(jiàn)HER2過(guò)表達(dá)，并伴有基因擴(kuò)增[8-9]。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，病情更為嚴(yán)重，腫瘤血管生成功能更強(qiáng)，治療難度大。現(xiàn)階段，乳腺癌的治療方式較多，包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療等，其中靶向治療是近年來(lái)的熱點(diǎn)，可精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而有效改善患者預(yù)后。

TP方案是近年來(lái)治療乳腺癌的一種常用治療方式，可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。杜敏等[10]的研究給予老年乳腺癌患者TP方案化療，發(fā)現(xiàn)治療后總有效率為67.8%，5年無(wú)瘤生存率為71.1%。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率為82.86%，高于對(duì)照組的54.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示與常規(guī)化療相比，抗HER2靶向治療有助于進(jìn)一步提升患者療效。

CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF均為常見(jiàn)的乳腺癌血清腫瘤標(biāo)志物，大量臨床研究表明，乳腺癌患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平上升，且上升程度直接決定腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力，因此上述指標(biāo)常被應(yīng)用于乳腺癌診斷及療效判定[11]。衡園[12]的研究對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者開(kāi)展抗HER2靶向治療，結(jié)果顯示，治療后患者CEA水平由治療前的（32.52±1.53）ng/ml下降為（8.99±1.11）ng/ml，其他腫瘤標(biāo)志物水平也明顯下降，且對(duì)心肌無(wú)明顯損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示與常規(guī)化療相比，抗HER2靶向治療有助于進(jìn)一步降低HER2陽(yáng)性乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。

在惡性腫瘤治療中，靶向治療具有高效、低毒等多方面的優(yōu)勢(shì)，原理主要為將正常細(xì)胞中表達(dá)量極低或不表達(dá)，但在惡性腫瘤中高表達(dá)的基因及其產(chǎn)物作為治療靶點(diǎn)，最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞，且對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用較小。曲妥珠單抗屬于人源化單克隆抗體，可特異性與HER2受體胞外段結(jié)合，阻斷其同源二聚體，并干擾HER2生成HER2異源二聚體，介導(dǎo)腫瘤分子中HER2受體的內(nèi)吞作用，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。不僅如此，曲妥珠單抗還能夠阻斷HER2介導(dǎo)的信號(hào)通路，上調(diào)并活化P27蛋白，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，進(jìn)而抑制其增殖[14]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療后，總有效率較為理想。但有臨床研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗靶向治療存在一定的心肌毒性，聯(lián)合化療可能會(huì)加重不良反應(yīng)[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者心肌損傷、粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示抗HER2靶向治療在不良反應(yīng)方面與常規(guī)化療相當(dāng)，表明TP方案聯(lián)合靶向治療安全性理想。

綜上所述，TP方案聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療HER2陽(yáng)性乳腺癌可獲得良好的臨床療效，可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，且未增加不良反應(yīng)。但此次研究樣本量有限，且未行長(zhǎng)期隨訪，尚需展開(kāi)進(jìn)一步研究，以探討HER2陽(yáng)性乳腺癌通過(guò)抗HER2靶向治療的療效。