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    經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)的新器械與新技術(shù)進(jìn)展

    2020-02-07 05:02:28田軍尚小珂陳澍董念國(guó)張長(zhǎng)東
    關(guān)鍵詞:肺動(dòng)脈瓣瓣膜自體

    田軍 尚小珂 陳澍 董念國(guó) 張長(zhǎng)東

    作者單位:430022 湖北武漢,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心臟大血管外科

    肺少血型復(fù)雜先天性心臟?。ㄈ绶逅穆?lián)癥、肺動(dòng)脈閉鎖等)在接受首次矯治手術(shù)后常常出現(xiàn)殘余肺動(dòng)脈瓣反流(pulmonary regurgitation,PR),這是此類手術(shù)后(尤其是采用了跨環(huán)補(bǔ)片修復(fù)技術(shù))遠(yuǎn)期最常見的并發(fā)癥。嚴(yán)重PR可引起右心室流出道(right ventricular outfl ow tract,RVOT)瘤樣擴(kuò)張和功能障礙、肺動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張、心室收縮不同步和心律失常、進(jìn)行性右心室擴(kuò)張/右心室功能障礙,以及隨后的右心衰竭,最終導(dǎo)致心力衰竭和死亡[1]。近年來(lái)肺動(dòng)脈瓣重建的意義越來(lái)越受到重視。傳統(tǒng)的外科肺動(dòng)脈瓣置換需要再次開胸,在體外循環(huán)下進(jìn)行。人工瓣類型(包括生物瓣、機(jī)械瓣及帶瓣管道)均有較多應(yīng)用。經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheter pulmonary valve replacement,TPVR)是自Bonhoeffer等[2]于2000年首次報(bào)道后逐漸興起的一種微創(chuàng)手術(shù)方式,其可替代外科肺動(dòng)脈瓣置換,并改善這類患者的長(zhǎng)期預(yù)后[3]。經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)雖然最早面世,但受到患者群數(shù)量、適應(yīng)證、耐久性與推廣價(jià)值等方面的影響,其發(fā)展相對(duì)滯后于左心瓣膜疾病的經(jīng)導(dǎo)管治療。本文就TPVR的發(fā)展現(xiàn)狀及未來(lái)展望進(jìn)行闡述。

    1 法洛四聯(lián)癥術(shù)式選擇及遠(yuǎn)期右心室流出道復(fù)雜解剖

    在嬰幼兒或兒童時(shí)期進(jìn)行的首次法洛四聯(lián)癥矯治手術(shù)通常是通過各種方式疏通或重建RVOT,緩解肺動(dòng)脈狹窄,但可導(dǎo)致即刻或遲發(fā)漸進(jìn)的PR。根據(jù)病變程度及范圍,可將法洛四聯(lián)癥具體術(shù)式分為RVOT切開疏通、RVOT補(bǔ)片、肺動(dòng)脈瓣及瓣環(huán)切開、瓣膜切除、不同范圍的跨瓣環(huán)補(bǔ)片、帶瓣膜跨環(huán)補(bǔ)片(自制)、同種或異種帶瓣管道替換、聚四氟乙烯人工雙瓣管道、右心室-肺動(dòng)脈外管道、RVOT雙通道等,術(shù)后RVOT解剖類型多樣,加上長(zhǎng)期PR造成的慢性RVOT和肺動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張,使得其解剖學(xué)更為復(fù)雜。經(jīng)右心房/經(jīng)肺動(dòng)脈的漏斗部保留法可改善中期房室功能和降低心律失常風(fēng)險(xiǎn),但不同手術(shù)入徑仍缺乏明確的長(zhǎng)期縱向?qū)Ρ冉Y(jié)果[4]。肺動(dòng)脈瓣保留技術(shù)理論上可維持長(zhǎng)期的瓣膜功能,但會(huì)出現(xiàn)狹窄及持續(xù)的右心室高壓。完全經(jīng)右心室修復(fù)聯(lián)合肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)可優(yōu)化瓣環(huán)的生長(zhǎng),但其長(zhǎng)期效益未能證實(shí)。RVOT切口技術(shù)也常常受到橫跨在流出道的冠狀動(dòng)脈變異影響,單瓣葉跨環(huán)補(bǔ)片修復(fù)技術(shù)往往會(huì)出現(xiàn)晚期肺動(dòng)脈瓣功能喪失。目前關(guān)于法洛四聯(lián)癥患者根治手術(shù),最佳的手術(shù)方式和手術(shù)時(shí)機(jī)尚缺乏共識(shí),但手術(shù)方式制定時(shí)需盡可能注意保留右心室功能,充分考慮遠(yuǎn)期肺動(dòng)脈瓣和右心室流出道解剖狀態(tài)和功能,并減少心律失常出現(xiàn)的可能[5]。

    法洛四聯(lián)癥術(shù)后患者RVOT解剖形態(tài)特點(diǎn)多樣,Schievano等[6]對(duì)其進(jìn)行了形態(tài)學(xué)分類,定義了五個(gè)示意性RVOT幾何形狀,包括正“八”字型、反“八”字型、直筒型、梭型、啞鈴型。雖然簡(jiǎn)化了形態(tài)類型,但在每種類型中仍然存在廣泛的變異性。此外,手術(shù)史或基礎(chǔ)病理與隨后的RVOT形態(tài)學(xué)分類之間沒有發(fā)現(xiàn)直接的相關(guān)性,證實(shí)了其不可預(yù)測(cè)性和廣泛的變異性。鑒于置入部位的解剖結(jié)構(gòu),必須提供支架的良好鉚定,以確保經(jīng)導(dǎo)管瓣膜的穩(wěn)定性及功能。不同類型、不同直徑的RVOT形態(tài)對(duì)于置入適應(yīng)證的判斷、置入部位和方法的確定、瓣膜型號(hào)選擇都有重要影響。除了自體RVOT往往尺寸過大外,在整個(gè)心動(dòng)周期中RVOT尺寸具有很大的變異性,RVOT橫截面積和直徑(包括長(zhǎng)徑和短徑)變化幅度可超過50%,軸向長(zhǎng)度變異性(縮短和延長(zhǎng))可高達(dá)80%。有些患者呈局部瘤樣結(jié)構(gòu),擴(kuò)張不對(duì)稱,幾何形狀不規(guī)則,順應(yīng)性過好且差異很大,這也增加了RVOT動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和難以預(yù)測(cè)性。

    既往外科肺動(dòng)脈瓣二次手術(shù)治療包括機(jī)械或生物肺瓣膜置換、擴(kuò)大的帶人工雙葉瓣的聚四氟乙烯管道、同種帶瓣管道(主動(dòng)脈或肺同種移植物)、異種帶瓣管道(無(wú)支架豬瓣、縫合豬瓣的人工管道、牛頸靜脈)替換等。生物人工瓣膜和帶瓣管道在置入后10~20年內(nèi)最終都會(huì)發(fā)生進(jìn)行性瓣膜功能障礙,同時(shí)還必須權(quán)衡感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的生物豬瓣與心包瓣的耐久性類似,在成人手術(shù)中常作為首選,且有利于將來(lái)再次經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)。理論上講同種帶瓣管道耐久性最好,適合于嬰幼兒手術(shù)使用,且在肺動(dòng)脈位使用的耐久性更優(yōu)于心外位(右心室至肺動(dòng)脈切開)。牛頸靜脈在嬰幼兒中耐久性與同種移植物類似,故也被廣泛使用。然而同種帶瓣管道在成年期的耐久性低于標(biāo)準(zhǔn)生物瓣和無(wú)支架生物瓣[7]。有些新型管道尚缺乏長(zhǎng)期數(shù)據(jù),尤其是心外管道,由于其很難進(jìn)行再次經(jīng)皮瓣膜置換術(shù),應(yīng)盡可能避免使用。機(jī)械肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)雖然瓣膜惡化率低,但需要終身全身抗凝治療,以避免血栓形成,而由于年輕人和青少年全身抗凝的各種限制或禁忌、肺動(dòng)脈分支介入治療的入徑限制等,實(shí)際應(yīng)用很少,除非合并左心機(jī)械瓣置換或其他需要長(zhǎng)期抗凝的疾病。

    2 球囊擴(kuò)張瓣膜的特點(diǎn)及局限性

    目前國(guó)際上比較成熟的球囊擴(kuò)張式經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣有Melody瓣膜系統(tǒng)(美敦力,美國(guó))和Sapien瓣膜系統(tǒng)(愛德華,美國(guó)),全球總置入量已有萬(wàn)例(其中大部分使用的是Melody瓣膜)。由于歐美廣泛使用帶瓣管道的手術(shù)策略,遠(yuǎn)期以管道再狹窄(±反流)為主,球囊擴(kuò)張瓣膜產(chǎn)品的設(shè)計(jì)理念是重建右心室流出道-肺動(dòng)脈帶瓣管道中功能不全的肺動(dòng)脈瓣,已成為治療術(shù)后肺動(dòng)脈瓣狹窄合并反流的標(biāo)準(zhǔn)方法[8]。由于瓣膜型號(hào)較小,不適合因長(zhǎng)期PR而出現(xiàn)瘤樣擴(kuò)張的RVOT解剖學(xué)特點(diǎn),上述兩款產(chǎn)品也均未在國(guó)內(nèi)開展臨床應(yīng)用及上市銷售。

    2.1 Melody瓣膜

    Melody瓣膜是第一款上市的商業(yè)化瓣膜,2006年獲得歐盟(Conformite Europeenne Mark,CE Mark)認(rèn)證,2010年進(jìn)入美國(guó),2015年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug administration,F(xiàn)DA)上市前批準(zhǔn),2017年被正式批準(zhǔn)用于經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣治療及瓣中瓣置入。Melody瓣膜是由Bonhoeffer等[2]使用的初始裝置發(fā)展而來(lái),是將牛頸靜脈帶瓣管道(三葉式瓣膜)沿支架全程縫合在鉑銥合金支架載體上,支架的編織金屬絲上的每個(gè)節(jié)點(diǎn)通過黃金填料焊接成封閉單元(圖1)。支架長(zhǎng)28 mm,壓縮后直徑6 mm。瓣膜外徑比內(nèi)徑大約2 mm,瓣膜內(nèi)徑可根據(jù)球囊大小擴(kuò)張至18 mm、20 mm、22 mm范圍內(nèi)(對(duì)應(yīng)擴(kuò)張后支架長(zhǎng)度23 mm、24 mm、26 mm)。最初的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)包括RVOT-肺動(dòng)脈管道直徑>16 mm、球囊測(cè)量最窄處直徑為14~20 mm,中到重度PR或狹窄(壓差>35 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)。有報(bào)道可以超指征使用24 mm球囊最大限度地?cái)U(kuò)張支架,如果在高壓下(>4 atm,1 atm=101.325 kPa)擴(kuò)張則可擴(kuò)至內(nèi)徑25 mm[9]。目前Melody瓣膜已廣泛用于治療右心室-肺動(dòng)脈管道功能障礙、生物瓣衰敗,并用于一部分瓣環(huán)直徑不大的自體流出道PR,自體流出道內(nèi)置入需采用包括預(yù)支架在內(nèi)的改良置入技術(shù),因瓣膜置入通常需要一定的環(huán)形鉚定區(qū),而對(duì)于右心室-肺動(dòng)脈外管道(如Rastelli術(shù)后)內(nèi)的TPVR也可見諸報(bào)道。

    圖1 Melody瓣膜

    Melody肺動(dòng)脈瓣膜使用的Ensemble輸送系統(tǒng)包含Tip頭、內(nèi)外球囊、牽引導(dǎo)絲管/內(nèi)球囊管/外球囊管系統(tǒng)、外鞘管、兼容導(dǎo)絲、導(dǎo)引鞘、止血閥等部分組成,遠(yuǎn)端外徑22 F,近端外徑15 F,外部為可撤回的聚四氟乙烯(poly tetra fluoroethylene,PTFE)外鞘管,一般配合更大尺寸的長(zhǎng)導(dǎo)引鞘輸送至肺動(dòng)脈內(nèi),建議用于體重>20 kg的患者。球囊采用Balloonin-Balloon高壓雙球囊擴(kuò)張系統(tǒng),擴(kuò)張時(shí)內(nèi)球囊直徑為外球囊直徑的一半,球囊為尼龍材料,外球囊直徑有18 mm、20 mm、22 mm三種(24 mm未經(jīng)批準(zhǔn)),在置入前需手動(dòng)將瓣膜壓接在球囊上。

    目前國(guó)外關(guān)于TPVR的遠(yuǎn)期并發(fā)癥(包括支架斷裂、感染性心內(nèi)膜炎等)及長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)幾乎均是基于Melody瓣膜的臨床研究結(jié)果。Melody瓣膜的5年內(nèi)76%的患者無(wú)需再干預(yù),狹窄合并反流患者的中遠(yuǎn)期心功能改善比單純反流患者改善更明顯。瓣膜耐久性結(jié)果及在5年以上免于再干預(yù)比例仍然缺乏數(shù)據(jù)[5]。再干預(yù)最常見的原因是支架斷裂導(dǎo)致置入瓣膜再狹窄,而15%的原因是感染性心內(nèi)膜炎導(dǎo)致的置入物移除及瓣膜置換?,F(xiàn)有證據(jù)表明,Melody瓣膜支架斷裂常發(fā)生在管道或自體流出道瓣膜功能障礙的患者中,很可能是由于鉑銥合金支架上的反復(fù)應(yīng)力所致[10]。文獻(xiàn)中支架斷裂的發(fā)生率為5%~25%,危險(xiǎn)因素包括手術(shù)年齡較小、較高的術(shù)前和術(shù)后跨瓣壓差、管道直徑小、釋放后支架反沖或膨脹不全、瓣膜緊鄰胸骨正下方、管道彎度大等[10]。Nordmeyer等[10]對(duì)支架斷裂進(jìn)行了分類:絕大多數(shù)為Ⅰ型支架斷裂,至少1根支架柱斷裂,不喪失支架完整性,常于術(shù)后早期觀察到,臨床意義不大,通常與不良事件無(wú)關(guān),不需要再次干預(yù),但需定期監(jiān)測(cè)其進(jìn)展;而Ⅱ型(支架斷裂伴支架完整性喪失)和Ⅲ型(支架斷裂伴支架碎片分離或遠(yuǎn)端栓塞)通常需要再次干預(yù),因?yàn)榭蓪?dǎo)致管道狹窄和瓣膜功能障礙。在Melody瓣膜置入前預(yù)先置入一枚球囊擴(kuò)張式裸金屬支架作為著陸區(qū),可顯著降低支架斷裂的發(fā)生率,同時(shí)可以保證瓣膜支架的形態(tài)學(xué)穩(wěn)定性和術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),減少再介入概率。瓣膜置入后的充分后擴(kuò)張也被認(rèn)為可以減少支架斷裂及相關(guān)的再狹窄。再次經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置入術(shù)是治療Melody瓣膜支架斷裂的主要方法。

    2.2 Sapien瓣膜

    Edwards Sapien系列最早用于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入,2006年在美國(guó)實(shí)施了肺動(dòng)脈瓣的首次人體置入,2010年獲得CE Mark,2016年Sapien XT獲得FDA批準(zhǔn)用于人工管道衰敗的經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置入。Sapien XT瓣膜有23 mm、26 mm、29 mm三種規(guī)格,對(duì)應(yīng)支架高度為14.3 mm、17.2 mm和19.1 mm。支架材料為激光切割成型的鈷鉻合金,瓣葉為牛心包,縫合在支架內(nèi)側(cè),并縫合有PET材質(zhì)的密封裙邊(圖2)。第三代Sapien 3瓣膜(型號(hào)20 mm、23 mm、26 mm、29 mm,對(duì)應(yīng)支架高度16 mm、18 mm、20 mm、22.5 mm)已經(jīng)在主動(dòng)脈位商業(yè)化應(yīng)用,目前正在進(jìn)行TPVR的臨床試驗(yàn)評(píng)估其有效性(COMPASSION S3 Clinical Trial nct0274677),除帶瓣管道衰敗外,也已成功用于生物瓣衰敗瓣中瓣置入和自體流出道置入。由于擁有更大的尺寸,其可置入于更大直徑的流出道內(nèi),也有學(xué)者曾嘗試使用新的柔軟的Nucleus球囊輸送系統(tǒng),使Sapien XT瓣膜擴(kuò)張到更大的尺寸。

    Sapien XT瓣膜輸送系統(tǒng)采用經(jīng)股Nova Flex系統(tǒng)/經(jīng)心室Ascendra系統(tǒng)(Sapien 3瓣膜為Commander系統(tǒng),尺寸降低至14~16 F),尺寸為16~20 F,Nova Flex系統(tǒng)包括2根導(dǎo)管(球囊內(nèi)導(dǎo)管和球囊外導(dǎo)管),開始瓣膜位于外導(dǎo)管輸送桿球囊近端,經(jīng)過下腔靜脈/腹主動(dòng)脈時(shí)回撤球囊導(dǎo)管,保持外導(dǎo)管位置不變,則使球囊向瓣膜靠近。根據(jù)球囊兩端的X線下標(biāo)記可優(yōu)化瓣膜置入部位。瓣膜使用容積控制性單球囊擴(kuò)張(擴(kuò)張容積分別為17 mL、22 mL、33 mL,爆破壓7 atm),通過預(yù)裝載在輸送器球囊上,輸送時(shí)無(wú)外鞘管保護(hù)。輸送手柄具有調(diào)彎系統(tǒng)。對(duì)于更大的自體RVOT,有人嘗試過在流出道置入多枚支架重疊,為經(jīng)導(dǎo)管瓣膜創(chuàng)造一個(gè)合適的著陸區(qū)。對(duì)于RVOT-肺動(dòng)脈全程直徑較大者,也有學(xué)者嘗試在左、右肺動(dòng)脈分支各置入一枚Sapien瓣膜,這種異位置入也有較好的效果,已累計(jì)報(bào)道數(shù)十例,但技術(shù)難度偏大,失敗率及死亡率偏高[11]。為了適應(yīng)更大直徑的自體流出道,Edwards公司2018年開發(fā)了一款經(jīng)皮置入的Alterra自適應(yīng)性預(yù)置入支架[12],旨在內(nèi)部重塑自體RVOT,縮小RVOT直徑并產(chǎn)生剛性著陸區(qū),作為對(duì)接適配器后置入標(biāo)準(zhǔn)29 mm球囊擴(kuò)張瓣膜,已完成了第1例人體置入試驗(yàn)。支架為對(duì)稱的沙漏型設(shè)計(jì),除流出端外支架大部分以PET覆膜縫合在支架內(nèi)表面,流出部網(wǎng)眼為非覆膜,流入和流出直徑為40 mm,中心直徑為27 mm,總長(zhǎng)度48 mm,完全覆膜部分的長(zhǎng)度30 mm,通過16 Fr eSheath(包括可伸縮的外輸送鞘、裝載支架的內(nèi)輸送鞘、連接器、錐形尖端、手柄、沖水端口等)置入自體流出道后搭配29 mm Sapian 3瓣膜置入(圖3)。目前正在美國(guó)進(jìn)行早期可行性研究。

    圖2 Sapien XT與Sapien 3瓣膜

    從目前的臨床研究結(jié)果看,無(wú)論有沒有預(yù)先置入支架,Sapien瓣膜支架斷裂也很少見,這可能與鈷鉻支架更耐用有關(guān)。COMPASSION研究[13]最新報(bào)道的結(jié)果顯示,TPVR手術(shù)后4年免于再次外科手術(shù)比率為91.8%,術(shù)后4年免于再次TPVR干預(yù)的比率為91.2%,術(shù)后5年無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡,也無(wú)支架斷裂情況出現(xiàn)。

    圖3 Alterra自適應(yīng)性預(yù)置入支架

    3 自膨脹瓣膜的特點(diǎn)及局限性

    使用跨瓣環(huán)補(bǔ)片技術(shù)重建RVOT在法洛四聯(lián)癥矯治手術(shù)中非常普遍,但術(shù)后遠(yuǎn)期可導(dǎo)致顯著的RVOT-肺動(dòng)脈擴(kuò)張和失用性PR,RVOT的大小很容易超過目前可用的球囊擴(kuò)張瓣膜最大尺寸,因此大部分情況下不適合使用球囊擴(kuò)張瓣膜。目前經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣的大小選擇主要取決于自身瓣環(huán)大小。有報(bào)道稱,在補(bǔ)片擴(kuò)大的自體RVOT中置入經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣要求置入部位直徑小于29 mm,因而大約有2/3超大肺動(dòng)脈瓣環(huán)的患者被排除在經(jīng)皮治療方案之外[14]。另一篇報(bào)道則估計(jì)目前只有15%的自體流出道PR患者符合經(jīng)導(dǎo)管球囊擴(kuò)張瓣膜置入的條件[15]。臨床迫切需要專門用于擴(kuò)張的自體RVOT的經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣裝置,目前至少有4個(gè)瓣膜正在進(jìn)行初步臨床研究試圖填補(bǔ)這一空白。然而與右心室肺動(dòng)脈管道不同,自體RVOT解剖學(xué)十分復(fù)雜,設(shè)計(jì)和置入一個(gè)能適應(yīng)術(shù)后多種自體RVOT解剖的自膨脹系統(tǒng)是一個(gè)很大的挑戰(zhàn),超彈性鎳鈦記憶合金可能是最適合的支架材質(zhì),以使支架在整個(gè)心臟周期內(nèi)具有較大的可逆性形變能力和抗疲勞、抗斷裂能力。目前已出現(xiàn)的產(chǎn)品整體結(jié)構(gòu)相似,釋放時(shí)大都是將壓縮的支架導(dǎo)入到一側(cè)分支肺動(dòng)脈,于分支開口水平將遠(yuǎn)端緩慢釋放,直至瓣膜在主肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端完全展開(有時(shí)需要將已釋放支架遠(yuǎn)端拉回至預(yù)計(jì)展開的主肺動(dòng)脈位置),然后釋放全部的支架。

    3.1 Harmony瓣膜

    2010年Schievano等[16]首次報(bào)道了將自膨脹式經(jīng)皮肺動(dòng)脈瓣置入擴(kuò)張的自體流出道內(nèi),后來(lái)被命名為Medtronic Harmony瓣膜,用于治療自體流出道PR。患者的術(shù)前影像評(píng)估采用了四維CT創(chuàng)建的數(shù)據(jù)計(jì)算和仿真模型,并改進(jìn)了后續(xù)研究中患者的主要篩查方法。Harmony瓣膜為啞鈴形,在近端和遠(yuǎn)端具有較大直徑,豬心包瓣膜位于中心狹窄部分(圖4),依靠鎳鈦合金的溫度依賴性形狀記憶特性,使得其被釋放于不同的流出道解剖結(jié)構(gòu)中。豬心包組織采用了α-氨基油酸抗鈣化工藝和0.2%戊二醛滅菌。瓣膜輸送系統(tǒng)是25 Fr線圈裝載系統(tǒng)和集成導(dǎo)管鞘,早期可行性研究報(bào)道了20例患者成功置入并完成了2年隨訪[17],除了2例患者需要早期手術(shù)器械移除外(1例24 h內(nèi)遠(yuǎn)端移位和1例近端Ⅱ型支架斷裂導(dǎo)致梗阻),其余18例的支架完整性和瓣膜功能維持良好,平均壓力梯度在(15±6)mmHg,2例有輕度瓣周漏,3例有Ⅰ型支架斷裂,早期研究中使用的瓣膜僅有單一型號(hào),遠(yuǎn)端花冠、腰部、近端花冠直徑分別為34 mm、23.5 mm、42 mm,支架總長(zhǎng)度為55 mm。研究初步結(jié)果證明了其中長(zhǎng)期有效性和安全性,但也提示需要改進(jìn)產(chǎn)品細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)和擴(kuò)充型號(hào)以解決已發(fā)現(xiàn)的一些問題。Harmony瓣膜目前正在美國(guó)進(jìn)行Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)(Medtronic Harmony TPV臨床試驗(yàn)NCT 02979587),并設(shè)計(jì)了更多規(guī)格型號(hào)。

    3.2 Venus P瓣膜

    Venus P Valve是由杭州啟明公司研發(fā)的自膨脹、沙漏型經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣膜,用于經(jīng)皮介入置入自體右心室流出道。首例置入2013年于上海中山醫(yī)院完成,目前國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)在6家中心完成55例置入[18],正在等待上市前審批。Venus P在全世界范圍內(nèi)已在16個(gè)國(guó)家27個(gè)中心完成了220多例置入,并已完成CE mark臨床研究入組(80例),即將開展FDA approval IDE研究。

    Venus P瓣膜支架由3部分組成,兩端呈喇叭口狀,遠(yuǎn)端喇叭口為完全鏤空的裸金屬支架,網(wǎng)眼較大且較為柔軟以避免分支血流遮擋和受損,下段喇叭和中間直段為覆膜的豬心包組織縫合固定在鎳鈦合金支架上,三葉豬心包瓣均由聚乙烯縫線縫合在一個(gè)豬心包膜裙邊上,瓣膜所在的中間直段較長(zhǎng),為主要的支撐鉚定部位(圖5)。根據(jù)中間段直徑瓣膜型號(hào)范圍從16 mm到32 mm,每2 mm為一個(gè)規(guī)格,并有不同中間段徑向長(zhǎng)度,近端流入道花冠直徑較中間段大10 mm,遠(yuǎn)端流出道花冠直徑較中間段大7 mm。從既往的使用經(jīng)驗(yàn)上來(lái)說,瓣膜型號(hào)選擇標(biāo)準(zhǔn)為在肺動(dòng)脈瓣環(huán)直徑基礎(chǔ)上加2~4 mm,由于自體流出道良好的順應(yīng)性特點(diǎn),瓣環(huán)直徑主要通過術(shù)中球囊測(cè)量而得。早期研究數(shù)據(jù)顯示了優(yōu)良的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果和右心室容積改善。同時(shí)Venus P已開發(fā)更大型號(hào)的34 mm、36 mm規(guī)格瓣膜,以使更多患者有條件接受該手術(shù)方式。

    Venus P瓣膜導(dǎo)管輸送系統(tǒng)包括導(dǎo)管柄、推進(jìn)器、鞘管、膠囊腔和尖端,導(dǎo)管中間桿長(zhǎng)度100 cm以確保瓣膜能到達(dá)釋放位置并提供操縱的推送力和扭控力。通過體外手工將人工肺動(dòng)脈瓣裝載在頭端膠囊腔內(nèi),導(dǎo)入體內(nèi)后導(dǎo)管柄用于在準(zhǔn)確定位后釋放瓣膜,旋轉(zhuǎn)手柄上的微調(diào)旋鈕即可釋放瓣膜。輸送系統(tǒng)的主體導(dǎo)管為16 F,瓣膜裝載的膠囊腔為20~22 F,瓣位、支架中間直段與兩端喇叭部交接處各有一組不透X射線的Mark標(biāo)記,能在瓣膜置入過程中監(jiān)測(cè)瓣膜釋放和確定位置。

    3.3 Pulsta瓣膜

    韓國(guó)SNU-TaeWoo Medical公司發(fā)明的Pulsta瓣膜是另一種為自體RVOT設(shè)計(jì)的自擴(kuò)張經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣,支架形態(tài)更接近直筒狀,骨架為0.0115 in(1 in=2.45 cm)直徑的鎳鈦合金絲雙股編織而成,且沒有焊接(圖6)。與其他自膨脹瓣膜相比其支架更軟,在順應(yīng)性大、直徑變化率高的自體RVOT病變中具有更好的預(yù)防支架斷裂的潛力,同時(shí)可降低輸送系統(tǒng)尺寸。支架腰部呈輕微弧型內(nèi)凹,上下端最大徑僅比腰部直徑大4 mm。瓣膜腰部直徑18~28 mm,長(zhǎng)度28~38 mm。更大型號(hào)30 mm、32 mm瓣膜的體外測(cè)試已經(jīng)完成,有望很快用于臨床。Pulsta瓣膜通過多步驟的特殊處理工藝,以最大限度地保留組織,減少鈣化,降低免疫原性,防止早期退變,程序包括脫細(xì)胞、α-半乳糖苷酶處理去除α-半乳糖異種抗原、空間填充物處理、戊二醛固定、有機(jī)溶劑處理、解毒,是第一種無(wú)α-半乳糖的豬心包瓣膜。處理后完成了40萬(wàn)次以上的支架疲勞試驗(yàn)和2億次以上的瓣膜加速磨損試驗(yàn)。支架內(nèi)層覆膜采用豬心包組織由5-0聚酯編織絲緊密地手工縫合在支架壁上,以保證裁剪好的三葉豬心包瓣縫合后對(duì)合良好。除兩端外的支架壁大部分以豬心包覆膜。

    Pulsta瓣膜配套的經(jīng)導(dǎo)管輸送系統(tǒng)可用長(zhǎng)度110 cm,錐形尖端長(zhǎng)度17 mm,瓣膜裝載腔為18 F,輸送導(dǎo)管軸為12 F。輸送系統(tǒng)與瓣膜近端鉸接處設(shè)計(jì)有鉤塊,可控制瓣膜的穩(wěn)定釋放并有效防止釋放過程中瓣膜突然跳出。據(jù)報(bào)道已成功完成10例人體置入[19],目前正在進(jìn)行韓國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)估安全性和有效性(clinical trials.gov標(biāo)識(shí)符:NCT03110861)。

    3.4 PT Valve瓣膜

    由北京邁迪頂峰公司研發(fā)出的PT Valve在國(guó)內(nèi)已完成20多例人體置入,早期可行性研究顯示了良好的安全性和有效性[20],特征是其啞鈴形、對(duì)稱性的鎳鈦合金支架設(shè)計(jì),支架的兩端較柔軟而腰部瓣位的支架小而硬,支架流出端與腰部的連接為開環(huán)設(shè)計(jì),瓣膜為豬心包瓣葉裁切縫合而成,支架內(nèi)為豬心包密封膜(圖7)。依據(jù)支架花冠部和腰部的直徑,瓣膜型號(hào):28 mm-20 mm、32 mm-23 mm、36 mm-26 mm、40 mm-26 mm、44 mm-26 mm五種,即有5個(gè)支架尺寸和3個(gè)瓣膜尺寸,其中26 mm瓣膜有3個(gè)不同的框架(36 mm/40 mm/44 mm)。未來(lái)也正在開發(fā)另外兩款48 mm-29 mm、52 mm-29 mm兩種規(guī)格以更多適應(yīng)國(guó)人的自體流出道解剖特點(diǎn)。輸送系統(tǒng)膠囊腔為21 F,推送桿部分為12 F,并在尾端自帶有可移動(dòng)的入路止血閥設(shè)計(jì)。

    圖4 Harmony瓣膜

    圖5 Venus P瓣膜

    圖6 Pulsta瓣膜

    圖7 PT Valve

    瓣膜支架的定位主要依賴于兩側(cè)膨大的花冠鉚定在主肺動(dòng)脈及流出道內(nèi)(術(shù)前需要進(jìn)行多平面測(cè)量),型號(hào)選擇不受瓣環(huán)的直徑限制,因而可以處理肺環(huán)直徑超過30 mm的患者(最大可達(dá)36~38 mm)。由于中間相對(duì)狹窄的支架腰部瓣位不受壓,不影響瓣膜小葉的性能,減少了小葉展開不全導(dǎo)致的跨瓣梯度升高和機(jī)械剪切力增加,不影響瓣膜耐久性,同時(shí)可顯著降低支架中段外壓導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈壓迫的風(fēng)險(xiǎn)(左冠狀動(dòng)脈往往走行在瓣環(huán)左后方附近),多數(shù)病例甚至可無(wú)需行球囊壓迫試驗(yàn)。支架豬心包全覆膜設(shè)計(jì)使得支架與流出道有足夠的接觸面以減少瓣周漏的出現(xiàn)。

    4 手術(shù)技術(shù)與臨床問題

    TPVR手術(shù)中可能面臨技術(shù)難題,鑒于患者的復(fù)雜流出道解剖學(xué),將大型號(hào)的瓣膜輸送系統(tǒng)推送到肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端十分具有挑戰(zhàn)性。多種操作技術(shù)包括手法調(diào)整、雙側(cè)雙導(dǎo)絲軌道、RVOT輔助球囊、圈套器拉伸調(diào)彎、右心房后坐支撐以及經(jīng)頸靜脈途徑都可作為嘗試。輸送用的軌道鋼絲一般可使用Lunderquist特硬導(dǎo)絲,并需要預(yù)先塑形為豬尾狀曲線以保護(hù)肺動(dòng)脈分支,防止推送過程中及呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的遠(yuǎn)端受損。對(duì)于狹窄合并鈣化的病例有時(shí)Lunderquist可能過硬,需更換為稍軟的Amlplatz Superstiff導(dǎo)絲。目前報(bào)道的研究中由于暴力操作導(dǎo)致的管道撕裂或破裂并發(fā)癥的發(fā)生率是4.1%,然而由于外科術(shù)后局部廣泛粘連,大多數(shù)為局部滲血而并不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常,少部分病例遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈夾層或破裂可能是危及生命的,需盡快通過覆膜支架或外科手術(shù)治療[21]。有國(guó)外的中心統(tǒng)計(jì)瓣膜置入技術(shù)失敗率、轉(zhuǎn)外科手術(shù)、轉(zhuǎn)經(jīng)胸入徑置入瓣膜等情況發(fā)生率可高達(dá)10%,對(duì)于術(shù)中導(dǎo)絲和輸送技術(shù)的選擇、經(jīng)驗(yàn)的積累是通過反復(fù)試驗(yàn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

    TPV型號(hào)選擇策略主要取決于自體瓣環(huán)直徑或主肺動(dòng)脈最窄徑,即依靠瓣膜水平的支架壓縮產(chǎn)生的支撐力來(lái)確保安全置入,或者依賴支架兩端的有效鉚定來(lái)確保裝置的穩(wěn)定性。即使如此,由于大多數(shù)患者的肺動(dòng)脈瓣環(huán)直徑實(shí)際已超過30~40 mm,明顯限制了TPV瓣膜型號(hào)選擇和解剖適應(yīng)證。按照目前的多款自膨脹瓣膜的臨床選擇經(jīng)驗(yàn),可能僅20%~40%符合TPVR解剖學(xué)適應(yīng)證。瓣膜型號(hào)選擇偏小或者解剖學(xué)適應(yīng)證不合適,一般與手術(shù)規(guī)劃、釋放策略、適應(yīng)證選擇和肺動(dòng)脈瓣環(huán)直徑測(cè)量誤差有關(guān)。尤其對(duì)于經(jīng)驗(yàn)不足的中心,瓣膜嚴(yán)重移位可引起災(zāi)難性后果,需盡快轉(zhuǎn)為外科開胸手術(shù)。短支架的球囊擴(kuò)張瓣膜更容易遠(yuǎn)端移位和栓塞,可導(dǎo)致肺動(dòng)脈梗阻,通常需轉(zhuǎn)外科手術(shù)取出。長(zhǎng)支架的自膨脹式瓣膜更容易受肺動(dòng)脈壓力影響而向下移位,由于擴(kuò)張的肺動(dòng)脈、擴(kuò)大的流出道補(bǔ)片順應(yīng)性非常好,直徑隨心動(dòng)周期變化幅度大,能否作為鉚定部位,除了收縮期最大徑外還應(yīng)結(jié)合RVOT的整體長(zhǎng)度和彎曲度。瓣膜向下移位完全可進(jìn)入右心室,因此對(duì)于直徑過大、倒漏斗型的自體流出道解剖特點(diǎn)者,手術(shù)選擇需十分慎重。

    由于復(fù)雜先心病患者冠狀動(dòng)脈解剖的變異性,在自體RVOT/管道的球囊壓迫試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有5%~7%的患者存在冠狀動(dòng)脈壓迫風(fēng)險(xiǎn)。由于左冠狀動(dòng)脈主干通常走行于肺動(dòng)脈瓣環(huán)水平附近的左后方,對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較大者,多數(shù)情況下不能實(shí)施TPVR。考慮到這種災(zāi)難性并發(fā)癥的發(fā)生率,需要對(duì)其解剖特點(diǎn)、潛在受壓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。迄今為止,文獻(xiàn)報(bào)道了幾例因壓迫引起的冠狀動(dòng)脈閉塞和死亡,甚至有術(shù)后數(shù)月遲發(fā)的冠狀動(dòng)脈受壓[22]。目前檢測(cè)冠狀動(dòng)脈壓迫風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法是用與計(jì)劃使用瓣膜相同尺寸的球囊進(jìn)行壓迫試驗(yàn),現(xiàn)行指南中實(shí)施TPVR手術(shù)均建議進(jìn)行冠狀動(dòng)脈壓迫試驗(yàn)(Ⅰ b級(jí)推薦)[23]。

    術(shù)前計(jì)算機(jī)斷層血管造影(computed tomography angiography,CTA)評(píng)估在識(shí)別高危人群中也十分重要,三維旋轉(zhuǎn)血管造影、CTA與數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)融合成像現(xiàn)在也被用在冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估當(dāng)中。除冠狀動(dòng)脈壓迫外,另外已經(jīng)有報(bào)道顯示在球囊壓迫試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致顯著的主動(dòng)脈根部壓迫及主動(dòng)脈瓣反流。PT Valve和Harmony Valve由于其窄腰設(shè)計(jì)和腰部非支撐性鉚定方式,理論上可能不會(huì)對(duì)瓣環(huán)和外周組織造成壓迫,可降低冠狀動(dòng)脈壓迫的風(fēng)險(xiǎn),有限的文獻(xiàn)報(bào)道中提示通過術(shù)前CTA和仔細(xì)規(guī)劃手術(shù)對(duì)冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估,有可能大部分可以省掉瓣膜置入過程中原本必須實(shí)施的冠狀動(dòng)脈壓迫試驗(yàn),簡(jiǎn)化手術(shù)過程,但仍不足以改變現(xiàn)行指南推薦,尤其是對(duì)于合并肺動(dòng)脈瓣狹窄病變的病例[18]。

    5 未來(lái)展望

    國(guó)內(nèi)法洛四聯(lián)癥矯治手術(shù)廣泛使用跨環(huán)補(bǔ)片(據(jù)估計(jì)超過85%),而近年來(lái)每年完成的手術(shù)量約1萬(wàn)余臺(tái),這部分患者大部分可能在10~30年后面臨大量PR需要進(jìn)行肺動(dòng)脈瓣二次手術(shù),未來(lái)患者數(shù)量可能面臨井噴之勢(shì)。經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣技術(shù)已被證明是一種安全有效的治療PR的方法,對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)合適的法洛四聯(lián)癥矯治后合并重度PR患者已成為可替代外科PVR的手術(shù)選擇,并可作為治療首選。然而即使在目前多種球囊擴(kuò)張、自膨脹瓣膜產(chǎn)品可及的情況下,符合TPVR解剖適應(yīng)證的患者可能仍僅有20%~40%。遠(yuǎn)端長(zhǎng)度不足的“八”字型的倒漏斗狀流出道、流出道全程直徑大于40 mm等解剖特點(diǎn)者目前仍被認(rèn)為不適合TPVR,開發(fā)出能適用于這兩種流出道解剖特點(diǎn)的TPV可使更多的患者受惠。開發(fā)更小尺寸、更柔軟輸送裝置的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜可以使得更低齡、低體重患者有接受TPVR手術(shù)的機(jī)會(huì),同時(shí)可保證置入更為精確,也有利于瓣膜的可回收性、重新定位或者移除。而開發(fā)直徑更大、長(zhǎng)度更短的自膨脹瓣膜以擴(kuò)大解剖適應(yīng)證也是必要的趨勢(shì)之一。RVOT重塑裝置有望能擴(kuò)展球擴(kuò)式瓣膜的置入適應(yīng)證。外科開胸RVOT/肺動(dòng)脈折疊術(shù)與TPVR的雜交手術(shù)可解決一部分流出道結(jié)構(gòu)過寬及冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)高危的患者。目前TPVR產(chǎn)品仍存在裝置移位、瓣周漏、感染性心內(nèi)膜炎、支架斷裂及再狹窄或冠狀動(dòng)脈梗阻等并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn),減少需要再干預(yù)的并發(fā)癥,增加器械臨床效果和長(zhǎng)期耐久性,未來(lái)新出現(xiàn)的瓣膜產(chǎn)品同樣需要重點(diǎn)考慮這些問題。

    心臟磁共振分析和三維CT融合成像等新興技術(shù)的研究有助于更好地決斷手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)及簡(jiǎn)化手術(shù)操作難度。由于患者相對(duì)年輕,經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣的長(zhǎng)期耐久性問題也值得關(guān)注。瓣膜壽命在很大程度上受到繼發(fā)于宿主免疫反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化的進(jìn)行式瓣膜退化的限制。在臨床前研究中已經(jīng)證明了使用自體干細(xì)胞成功開發(fā)并置入組織工程肺動(dòng)脈瓣。組織工程瓣膜和適應(yīng)性材料設(shè)計(jì)的進(jìn)步可以使得兒科人工瓣膜能夠隨著兒童年齡的增長(zhǎng)而適應(yīng)心臟結(jié)構(gòu)的擴(kuò)大,并盡可能提高瓣膜使用壽命。鑒于目前早期干預(yù)的趨勢(shì),未來(lái)可能會(huì)在兒科患者群體中擴(kuò)大TPVR的使用[12]。

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