穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動(dòng)脈功能性缺血的影響因素

張雪鶴 趙倩 宋寧 尼亞孜艾力·阿迪力 古蘭旦木·艾合麥提 胡愷軒 李曉梅

冠狀動(dòng)脈造影一直被認(rèn)為是診斷冠狀動(dòng)脈疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］。通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影對(duì)可逆性冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)行介入治療，可以緩解患者的癥狀。但是在目前的臨床實(shí)踐中，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)改變不明顯的輕中度狹窄置入支架，可能無(wú)法改善患者的癥狀，反而增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也存在急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈造影無(wú)法明確狹窄是否會(huì)引起可逆性缺血［2］。相比之下，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影無(wú)法明確的功能性狹窄有重要作用［3］。FFR表示狹窄動(dòng)脈提供給心肌的最大血流，可以明確狹窄是否能引起缺血。FFR已成為臨床決策中對(duì)冠狀動(dòng)脈造影的重要補(bǔ)充。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）［4］發(fā)布的指南表明，當(dāng)FFR≥0.8時(shí)，可考慮延期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），予以積極藥物治療。FFR＜0.8提示血管存在冠狀動(dòng)脈功能性缺血，需要進(jìn)行干預(yù)，建議患者進(jìn)一步行血運(yùn)重建治療。同時(shí)，指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影提示50%～90%狹窄的穩(wěn)定性冠心病患者，推薦進(jìn)行FFR檢查［5］?；贔FR進(jìn)行血運(yùn)重建可以有效改善患者預(yù)后［6］。但目前仍有很多基層醫(yī)院尚未開(kāi)展FFR檢測(cè)，同時(shí)由于額外的檢查費(fèi)用和手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)等因素限制了FFR的應(yīng)用。本研究旨在明確冠狀動(dòng)脈功能性缺血的影響因素，分析其對(duì)于冠狀動(dòng)脈功能性缺血的診斷價(jià)值，為臨床決策提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究連續(xù)入選2017年8月至2019年6月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈臨界病變（冠狀動(dòng)脈狹窄直徑50%～70%）且病變血管參考直徑＞2.5 mm的穩(wěn)定型心絞痛患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：慢性穩(wěn)定型心絞痛的診斷符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》［7］中的標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)一步行FFR檢測(cè)，以評(píng)估冠狀動(dòng)脈功能性缺血的嚴(yán)重性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）左主干病變、慢性完全閉塞病變、嚴(yán)重鈣化等；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）臨床資料不完善者；（5）對(duì)對(duì)比劑或三磷酸腺苷（adenosine triphophate， ATP）注射液過(guò)敏者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集臨床資料所有納入患者 入院后收集靜脈血液樣本，進(jìn)行血常規(guī)、生化等血液檢查。人口學(xué)資料、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及血管造影數(shù)據(jù)通過(guò)電子病歷收集。超聲心動(dòng)圖檢查：胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面和M型超聲測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑、左心房?jī)?nèi)徑；取心尖四腔切面，計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影及FFR測(cè)定 通過(guò)右側(cè)橈動(dòng)脈入徑進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，先向冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入硝酸甘油200 μg使冠狀動(dòng)脈血管充分?jǐn)U張。收集常規(guī)血管體位。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師目測(cè)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，一致確定臨界病變。使用0.014 in（1 in=2.45 cm）微型壓力監(jiān)測(cè)導(dǎo)絲系統(tǒng)（Radi Medical Systems，瑞典）測(cè)量FFR。通過(guò)6 F或7 F引導(dǎo)導(dǎo)管將金屬絲引入進(jìn)行校準(zhǔn)，前進(jìn)至冠狀動(dòng)脈并置于狹窄遠(yuǎn)端。肘正中靜脈注射ATP 140 μg/（min · kg），使病變血管達(dá)到最大充血狀態(tài)。FFR計(jì)算為通過(guò)壓力導(dǎo)絲測(cè)量的平均充血遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈壓力與通過(guò)引導(dǎo)導(dǎo)管測(cè)量的平均主動(dòng)脈壓之比。進(jìn)行兩次測(cè)量，取其平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（率）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Pearson或Spearman相關(guān)性分析。采用logistic多因素分析，在調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和其他混雜因素的基礎(chǔ)上，使用逐步法對(duì)冠狀動(dòng)脈功能性缺血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operator characteristic curve，ROC curve）判斷多個(gè)危險(xiǎn)因素聯(lián)合預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈功能性缺血的敏感度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

根據(jù)患者F F R 檢查結(jié)果，將患者分為A 組［FFR≥0.8組（212例）］、B組［FFR＜0.8組（142例）］。兩組患者性別、年齡、高血壓病、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)（lef t ventricular ejection fraction，LVEF）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及三酰甘油（triglyceride，TG）等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。B組患者吸煙比例、血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）、血管病變數(shù)顯著高于A組，高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較

2.2 冠狀動(dòng)脈功能性缺血相關(guān)性分析

選取基線(xiàn)資料中存在差異的HCT、HDL-C、血管病變數(shù)及冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素吸煙進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)FR值與血清HDL-C水平呈正相關(guān)（r=0.119，P=0.025），與HCT（r=-0.122，P=0.021）、血管病變數(shù)（r=-0.225，P＜0.001）、吸煙（r=-0.108，P=0.043）呈負(fù)相關(guān)。

2.3 冠狀動(dòng)脈功能性缺血的logistic單因素及多因素分析

以FFR值是否≥0.8為因變量，以與之存在相關(guān)性的HCT、HDL-C、血管病變數(shù)、吸煙作為自變量，logistic單因素回歸分析顯示，HCT（OR1.062，95%CI1.006～1.123，P=0.031）、HDL-C（OR0.274，95%CI0.120～0.625，P=0.002）、血管病變數(shù)（OR1.637，95%CI1.171～2.287，P=0.004）與吸煙（OR1.565，95%CI1.017～2.408，P=0.042）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步將HCT、HDL-C、血管病變數(shù)納入多因素logistic回歸分析表明，HCT（OR1.067，95%CI1.008～1.129，P=0.025）及血管病變數(shù)（OR1.610，95%CI1.143～2.266，P=0.006）是影響冠狀動(dòng)脈功能性缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C（OR0.304，95%CI0.130～0.712，P=0.006）是影響冠狀動(dòng)脈功能性缺血的獨(dú)立保護(hù)因素（表2）。

表2 單因素及多因素logistics 回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)模型的診斷價(jià)值分析

利用ROC曲線(xiàn)分析單獨(dú)使用HDL-C預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈功能性缺血的曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）0.608（95%CI0.548～0.668，P=0.001）。單獨(dú)使用HCT預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈功能性缺血AUC 0.566（95%CI0.506～0.627，P=0.034）。單獨(dú)使用血管病變數(shù)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈功能性缺血AUC 0.573（95%CI0.511～0.634，P=0.020）。利用ROC曲線(xiàn)分析聯(lián)合HCT、HDL-C、血管病變數(shù)的logistic多因素回歸模型預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈功能性缺血的診斷價(jià)值。logistic多因素回歸模型的AUC 0.656（95%CI0.597～0.714，P＜0.001），診斷冠狀動(dòng)脈功能性缺血的界值是0.446，敏感度為52.1%，特異度為25.9%（圖1）。

圖1 多元回歸方程與各個(gè)影響因素預(yù)測(cè)功能性缺血的ROC曲線(xiàn)

3 討論

一直以來(lái)，冠狀動(dòng)脈造影術(shù)被用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的狹窄程度，但血管造影狹窄程度與冠狀動(dòng)脈血流之間的關(guān)系很復(fù)雜。視覺(jué)判定狹窄程度具有主觀(guān)性，對(duì)狹窄血管的血流狀況無(wú)法進(jìn)行有效評(píng)估［8］。最近的ISCHEMIA研究表明［9］，在最佳藥物治療的基礎(chǔ)上，伴有中重度心肌缺血的穩(wěn)定性冠心病患者的介入治療并不能減少?lài)?yán)重不良心血管事件發(fā)生率。FFR不受血壓、心率及心肌收縮力的影響，可以實(shí)現(xiàn)真正意義上的生理功能學(xué)評(píng)價(jià)［10］。通過(guò)FFR檢查可以進(jìn)一步明確冠狀動(dòng)脈缺血情況，明確冠狀動(dòng)脈功能性狹窄的存在。通過(guò)對(duì)心肌缺血程度進(jìn)行評(píng)估，從而精確地指導(dǎo)血運(yùn)重建治療［11］，既能減少不必要的治療，又能減少過(guò)早抗血小板治療引起的出血事件。因此，尋找冠狀動(dòng)脈功能性缺血的影響因素，將患者根據(jù)其危險(xiǎn)程度分層可以完善干預(yù)手段，提高診療效率，改善患者預(yù)后。

在本回顧性研究中，通過(guò)比較兩組穩(wěn)定型心絞痛患者的基線(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，存在冠狀動(dòng)脈功能性缺血的患者HCT水平較高，HDL-C水平更低，血管病變數(shù)較多。同時(shí)HCT、HCL-C、血管病變數(shù)與FFR水平存在不同程度的相關(guān)性。logistic單因素及多因素回歸分析結(jié)果進(jìn)一步表明HCT、HDL-C、血管病變數(shù)與冠狀動(dòng)脈功能性缺血的獨(dú)立相關(guān)。聯(lián)合上述指標(biāo)的多因素回歸模型繪制ROC的曲線(xiàn)，AUC為0.656（P＜0.001），提示其對(duì)于冠狀動(dòng)脈功能性缺血具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。HCT與血管病變數(shù)及HDL-C等影響因素聯(lián)合，對(duì)冠狀動(dòng)脈功能性缺血的預(yù)測(cè)能力要優(yōu)于單獨(dú)使用其中任一指標(biāo)。

既往的相關(guān)研究表明，HCT是血液黏度的最主要影響因素之一，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Greenberg等［12］認(rèn)為高HCT會(huì)增加ST段抬高型心肌梗死患者的短期死亡率，可以作為判斷心肌梗死患者的預(yù)后指標(biāo)。Wu等［13］研究表明在接受非心臟手術(shù)的患者中，術(shù)前HCT升高會(huì)增加術(shù)后30 d死亡率和主要不良心血管事件發(fā)生率。動(dòng)脈粥樣硬化是一種局灶性疾病，剪切力可能是局部病變形成的決定因素之一。HCT升高血液黏度變大，管壁剪切應(yīng)力也隨之增加。高HCT和高黏度的血液易于在動(dòng)脈的內(nèi)壁上再循環(huán)，進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈血管阻力增加、冠狀動(dòng)脈血流量減少、血栓形成。血液外周阻力的增加，會(huì)引起有效血流灌注量減少。灌注壓繼續(xù)降低后，紅細(xì)胞聚集增多，血液濃縮，血黏度進(jìn)一步增高，會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果［14］。

HDL-C水平與冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的負(fù)相關(guān)性［15］。高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）可以結(jié)合周?chē)M織中游離的膽固醇，然后將其運(yùn)輸?shù)礁卧傺h(huán)或以膽酸的形式排泄。該途徑被稱(chēng)為膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，可以有效清除人體動(dòng)脈管壁的膽固醇，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展［16］。HDL還具有其他一些有益的生物學(xué)特性，從而增強(qiáng)了其對(duì)腦血管疾病的保護(hù)作用，其中包括抗炎、抗氧化、舒張血管、抗血栓形成。HDL抑制炎癥反應(yīng)主要通過(guò)限制內(nèi)皮屏障的通透性，影響循環(huán)白細(xì)胞浸潤(rùn)引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活［17］。HDL還抑制內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)，減少單核細(xì)胞向動(dòng)脈血管壁的聚集，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。HDL的增加會(huì)介導(dǎo)前列腺素和一氧化氮水平升高，釋放出有利于血管舒張和心肌細(xì)胞松弛的分子［18］。HDL可以通過(guò)激活前列環(huán)素合成，以及減弱組織因子和選擇素的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗血栓形成作用，通過(guò)蛋白C途徑使凝血酶生成下調(diào)，直接或間接地減弱血小板激活。由此可見(jiàn)HDL在動(dòng)脈粥樣硬化中起到的重要保護(hù)作用。

本研究表明HCT、HDL-C、血管病變數(shù)是冠狀動(dòng)脈功能性缺血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。冠狀動(dòng)脈功能性缺血患者中HCT的升高，引起血液黏度升高，增加血液外周阻力，在狹窄病變基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重冠狀動(dòng)脈缺血。HDL-C作為傳統(tǒng)的心血管保護(hù)因素，在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮著促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、抗炎等作用。對(duì)于冠狀動(dòng)脈臨界病變的穩(wěn)定型心絞痛患者而言，HDL-C的降低可能引起內(nèi)皮功能障礙、加重炎癥反應(yīng)，從而引起冠狀動(dòng)脈功能性缺血。本研究中血管病變數(shù)作為冠狀動(dòng)脈功能性缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也能同時(shí)反映出患者有多重危險(xiǎn)因素聚集傾向。血管病變數(shù)增加的患者，其冠狀動(dòng)脈臨界病變?cè)斐晒δ苄匀毖目赡苄赃h(yuǎn)大于單支病變的患者。吸煙作為冠心病常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，引起血管痙攣。吸煙與FFR負(fù)相關(guān)，表明吸煙比例的增加可能加重冠狀動(dòng)脈的功能性缺血。但進(jìn)一步去除混雜因素的logistic多因素回歸分析表明吸煙與冠狀動(dòng)脈功能性缺血無(wú)關(guān)。若進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或量化患者的吸煙數(shù)可能會(huì)得到不一樣的結(jié)論。

綜上所述，在實(shí)際臨床工作中，如無(wú)法使用FFR對(duì)病變血管進(jìn)行測(cè)定時(shí)，可以參考HCT、HDL-C、血管病變數(shù)。聯(lián)合上述指標(biāo)能夠?qū)颊哌M(jìn)行簡(jiǎn)易評(píng)估，在一定程度上反映心肌缺血的情況。但本研究仍存在一些不足之處，作為回顧性研究，入組例數(shù)有限，仍需大規(guī)模多中心的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)冠狀動(dòng)脈功能性缺血現(xiàn)象的病因、發(fā)病機(jī)制及病理生理過(guò)程仍需要進(jìn)一步深入研究。