競爭性內(nèi)源性RNACeRNA與胃癌的相關進展研究

李桑　葉孟

【摘要】胃癌依然是國內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，同時也具有較高的死亡率。眾所周知，腫瘤是一種與遺傳相關的疾病，而RNA在遺傳信息傳遞過程中扮演著重要的的角色。近年來，關于競爭性內(nèi)源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）的研究不斷涌現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的關系也非常緊密。本文討論了近年來報道的在胃癌中ceRNA的研究，進而綜述了ceRNA對于胃癌發(fā)生發(fā)展的影響。

【關鍵詞】腫瘤;胃癌;競爭性內(nèi)源性RNA

[Abstract] Gastric cancer still has high incidence and mortality in China. As we all known， tumor is a genetic disease. RNA as the crucial role in gene expression. Recently， with large amount of ceRNA researches， we discovered that ceRNA is related to cancer progress. In this review， we summarized latest researches of ceRNA in gastric cancer and tumorigenesis.

[Key words] Tumor， Gastric Cancer， competitive endogenous RNA.

【中圖分類號】R735.

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2020）01-225-02

胃癌是世界上常見惡性腫瘤之一，男性胃癌發(fā)病率在各類腫瘤中排名第4位，死亡率第3;女性胃癌在各類腫瘤中發(fā)病率第7位，死亡率排名第5位[1]。由此可見，胃癌依然是較為主要的惡性腫瘤，嚴重影響了人類的健康和生活質量。惡性腫瘤與遺傳因素相關，基因突變可以引起腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而RNA在遺傳信息的傳遞中扮演著重要的角色。隨著RNA測序技術的發(fā)展，越來越多與疾病相關的RNA被挖掘。已有文獻報道[2]，非編碼RNA（non coding RNA，ncRNA）能調(diào)控基因的表達。非編碼RNA之間也可以互相影響，進而起到負調(diào)控的作用，也就是ceRNA。如今已有大量的研究報道，ceRNA會影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，也有文獻報道在胃癌中也存在大量的具有調(diào)控作用的ceRNA。

1 胃癌與非編碼RNA

1.1 miRNA與胃癌 MiRNA 是由內(nèi)源性發(fā)卡結構轉錄產(chǎn)物衍生而來的一類有 19～24 個堿基的非編碼單鏈 RNA。研究[3-7]表明其臨床治療結果顯示，在對流感、心血管以及肺纖維化疾病的治療過程中，MiRNA起到了十分顯著的調(diào)控作用，并在乳腺癌、肝癌以及胃癌中，都作出了積極的貢獻。由此可見，在胃癌的研究治療的過程中，MiRNA是治療此種疾病的重要分子之一，兩者之間有著不可忽視的調(diào)控關系，更有望成為未來臨床醫(yī)學疾病研究中的重要一員。

1.2 LncRNA與胃癌 長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）是長度大于200個核苷酸、缺乏蛋白質編碼能力的RNA。[8]研究表明，HOTAIR在胃癌中高表達，高表達 HOTAIR 的胃癌細胞其增殖、侵襲、遷移能力增加，同時高活性 HOTAIR 的表達水平與胃癌患者的腫瘤大小、疾病的惡性程度、轉移情況及預后相關。李素麗[9]在對上述假說進行進一步的研究中發(fā)現(xiàn)，通過研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控ZEB2可以影響MiR-200 a/b/c的表達對胃癌細胞EMT過程產(chǎn)生影響，并在胃癌的侵襲、轉移起重要作用。與此同時，在對胃癌等腫瘤疾病的進一步調(diào)控和探索過程中，周慧[10]也對腫瘤和癌癥的發(fā)病機理有了更深一步的認知，例如?；撬嵘险{(diào)基因TUG1與胃癌細胞的侵襲、轉移密切相關，更能成為評估胃癌腫瘤預后的指標之一，都為胃癌的研究提供了積極的參考和指導意見。

1.3 CircRNA與胃癌circ RNA 不同于線性 RNA，它是5′端和3′端直接連接在一起即沒有3′尾部及5′帽子結構而形成共價閉合環(huán)狀結構;pleckstrin 同源域家族成員 1（PHLDA1）是胃癌的抑制基因之一，circ0027599過表達通過miR-101-3p（miR-101）的內(nèi)海綿作用調(diào)節(jié)目的基因的表達，導致胃癌細胞增殖和轉移受阻[11];Circ TCF25 可以作為 miR-103a-3p 和miR-107的海綿，提高CDK6 表達，從而增加胃癌細胞增殖的風險[12]。

2 競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）假說

Pandolfi和Salmena[13]兩位研究者與2011年第一次提出了競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）假說。簡單來說，即在傳統(tǒng)的miRNA轉換為RNA的傳統(tǒng)模式作用基礎下，兩者之間還存在著一定的反向轉換的作用模式。不僅如此，minRNA的相關反應原件，可以在轉換的過程中被視為具有語言能力的“符號”，在符號與符號競爭的狀態(tài)下，進行有效的交流和結合，繼而在轉錄本的過程中形成一個較大規(guī)模的調(diào)控網(wǎng)絡。在對胃癌的研究過程中，研究[14-15]認為，ceRNA所具備的功能，可以有效抑制人體中潛在的腫瘤和癌癥基因，并在整個調(diào)控系統(tǒng)中，可以誘導miRNAS與RNA進行有效復合;由此可見，競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）假說的提出，讓大眾對基因表達調(diào)控的內(nèi)容和原理有著更深層次了解的基礎上，也進一步幫助相關研究人員將研究的重點轉向了ceRNA。

3 Pseudogenes在胃癌中發(fā)揮的價值和作用

Pseudogenes也稱為假基因，在醫(yī)學中被定義為與人體細胞中真基因中的基因組位點有著相似作用的基因組織。因此，Pseudogenes與同源蛋白質基因編碼等有著十分相似序列性。但Poliseno[16]發(fā)現(xiàn)，在過往的研究過程中，Pseudogenes在生物學中的存在意義微乎其微，這主要是因為假因子中的基因組織不能夠有效的進行插入、種植或是移碼突變等相關指令，繼而不能幫助其進行有效的功能性蛋白質的形成和轉化。但另一方面，Pseudogenes在數(shù)量和占用空間上，和編碼基因有著同樣的比例，Pseudogenes和內(nèi)源性海綿有著較為相似的功能，即可以影響minRNA在標靶上的分布走向，并在多個miRNA出現(xiàn)競爭的過程中，為其保留多個結合點位。因此，Pseudogenes在胃癌的治療和研究中，為其提供了一個下調(diào)或是上調(diào)的全新的維度，更可以在ceRNA活性功能發(fā)揮的基礎上，來有效抑制或是減少胃癌患者癌細胞的繁殖。這對于腫瘤癌癥研究來說，是一次對疾病治療進展的新突破和新認知。

4 總結與討論

謝靜[17]在對上述假設理論進行深入了解的過程中發(fā)現(xiàn)，在RNA相互調(diào)控的過程中，會有相同MRES出現(xiàn)的可能性，并在同一個結構空間中，進行著有效的互動和交流，甚至會出現(xiàn)轉錄調(diào)控網(wǎng)絡。因此，在多方面的臨床實驗研究后的結果中顯示，ceRNA在對胃癌等相關癌癥有著積極治療作用的基礎上，也存在著一定的影響，甚至是一些研究學者對其所產(chǎn)生的負面作用有著一定的質疑，簡單來說，在有生理和肝臟疾病的胃癌患者中，通過單個miRNA進行ceRNA進行介導的方式實現(xiàn)的可能性為零。由此可見，面對可能出現(xiàn)的潛在問題，還需要行業(yè)人員進行更加深入的分析、思考和實踐，才可以將假設理論所發(fā)揮的作用最大化。

胃癌作為一種惡性腫瘤嚴重威脅著人類生命健康，其發(fā)病機制和疾病進展受到了多種因素的調(diào)控，除了患者自身遺傳因素，生活環(huán)境也會對疾病產(chǎn)生不同程度地影響。而環(huán)境因素的影響則往往通過表觀遺傳改變來影響基因的表達。ceRNA作為表觀遺傳學中重要的一部分，在調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。對于各種ncRNA在腫瘤，甚至是胃癌中交織而成的ceRNA網(wǎng)絡的研究，有利于我們加深對于疾病的認識，并能幫助我們找到新的腫瘤標志物和治療靶點。

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