1例肝硬化失代償患者使用普萘洛爾預(yù)防食管靜脈曲張出血的用藥分析

潘利波　馮成梅

【中圖分類號】R62

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095-6851（2020）01-254-02

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化常見及嚴重的并發(fā)癥之一，病情兇險，是肝硬化患者的重要死亡原因之一。在確診肝硬化后，約有60%的失代償期患者和30%的代償期患者存在食管胃底靜脈曲張，發(fā)現(xiàn)靜脈曲張的1～2年里，出血風險為25%～35%[1]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，活動性急性出血時，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療可快速達到控制急性出血并盡可能使靜脈曲張消失或減輕的目的。急性食管胃靜脈曲張出血后如未行預(yù)防性治療1～2 年內(nèi)平均出血復(fù)發(fā)率可達60%，病死率達33%左右[2]，因此，靜脈曲張出血后再出血的預(yù)防（二級預(yù)防）非常重要。普奈洛爾（心得安）是治療門脈高壓的基礎(chǔ)藥物，一般以將基礎(chǔ)心率降到治療前的75%為目標。但因該藥可致竇性心動過緩等嚴重不良反應(yīng)，限制該藥物在臨床的應(yīng)用。本文對1例肝硬化失代償期患者使用普萘洛爾聯(lián)合EVL作為二級預(yù)防的合理性、安全性進行分析，并對普萘洛爾的用法提出建議及監(jiān)護計劃。

1 病史摘要

患者，女，46歲 2015年1月26日因“確診肝硬化5年余，內(nèi)鏡下靜脈曲張皮圈套扎術(shù)1月”入院。患者5年前無明顯誘因出現(xiàn)嘔鮮紅色血液，非噴射狀，約200ml，就診于某院，診斷為“肝硬化失代償期，食道胃底靜脈曲張伴出血”，予以對癥治療后（具體不詳）好轉(zhuǎn)出院，出院后未繼續(xù)正規(guī)治療。1月前患者無明顯誘因再發(fā)嘔鮮血10ml，非噴射狀，并解暗紅色血便50g，就診我院，腹部超聲示肝硬化，門脈高壓、脾大，腹盆腔積液;胃鏡示食管重度靜脈曲張并出血，門脈高壓性胃病;給予輸血等對癥治療后行內(nèi)鏡下食管靜脈曲張皮圈套扎術(shù)，術(shù)后好轉(zhuǎn)出院，出院后服用“螺內(nèi)酯100mg、呋塞米40mg”繼續(xù)治療，尿量約2000ml/天，未再次出現(xiàn)嘔血及黑便。入院診斷“肝炎后肝硬化失代償期，食道靜脈曲張，慢性乙型病毒性肝炎（復(fù)診）”。

入院后完善相關(guān)檢查，Child-Pugh評分9分，B級。行胃鏡提示：食道胃底靜脈曲張（中度），并行內(nèi)鏡下食管胃底曲張靜脈套扎術(shù)，術(shù)后給予埃索美拉唑鈉 8mg/h 持續(xù)泵入抑酸，奧曲肽50ug/h持續(xù)泵入 降低門脈壓，并給予電解質(zhì)、糖水等補液治療。術(shù)后5天患者未出現(xiàn)嘔血、黑便，擬于2015年2月2日帶藥出院。出院帶藥為：普萘洛爾10mg po tid降低門脈壓，還原型谷胱甘肽片 0.3g po tid保肝，瑞巴派特膠囊0.1g po tid保護胃粘膜。

2 分析與討論

普萘洛爾為非選擇性的β-受體阻斷劑（β1、β2受體阻滯劑）。一方面阻滯內(nèi)臟血管床的β2受體，使與之抗衡的α受體相對興奮，引起內(nèi)臟血管收縮，使門脈血流量減少;另一方面阻滯心臟β1受體，減慢心率，抑制心肌收縮與房室傳導(dǎo)，循環(huán)血流量減少，進而使門脈血流量減少，兩者均可使門脈壓力降低，從而起到預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血的作用。

患者選擇EVL聯(lián)合普萘洛爾的合理性分析

根據(jù)患者病史，該患者初次嘔血前未接受藥物或者內(nèi)鏡治療預(yù)防出血，根據(jù)我國《肝硬化食管胃靜脈曲張出血的防治共識》（2008年），對于未接受一級預(yù)防著，建議使用非選擇性β-受體阻斷劑、EVL治療、EIS或藥物與內(nèi)鏡聯(lián)用作為二級預(yù)防。非選擇性β-受體阻斷劑可將靜脈曲張再出血率降低至42%～43%，EVL是預(yù)防靜脈曲張再出血最佳的內(nèi)鏡下治療方法，來自不同隨機化臨床試驗的資料顯示用EVL治療的患者，中位再出血率約32%。雖然內(nèi)鏡下套扎、注射硬化劑或組織膠等治療越來越成熟，但費用高;藥物治療仍為目前降低門脈壓、預(yù)防再出血的主要治療手段，但不良反應(yīng)多，患者需具有良好依從性，監(jiān)測心率、血壓等指標。那么，患者為什么沒選擇單用普萘洛爾作為二級預(yù)防呢？

有研究認為內(nèi)鏡加藥物療法聯(lián)合是最合理的方法，因為非選擇性β阻斷劑理論上會避免靜脈曲張消除前的再出血并預(yù)防靜脈曲張復(fù)發(fā)。早期兩個隨機化試驗證明了聯(lián)合療法相對單獨EVL的優(yōu)勢，這兩個試驗中EVL加納多洛爾的再出血率分別為23%和14%，而單獨EVL分別為47%和38%。2012年楊力等人發(fā)表1篇普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎術(shù)預(yù)防食管靜脈曲張再出血的療效分析，該研究納入65例食管靜脈曲張破裂出血的患者，隨機分為普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎治療組（33例），單獨內(nèi)鏡套扎治療組（32例），兩組治療后隨訪第6，12 個月顯示，與單獨內(nèi)鏡套扎治療比較，普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎治療顯著降低再出血率（15.2% vs 37.5%，21.2% vs 46.9%，P<0.05）。2015年Bonilha DQ等人發(fā)表1篇隨機對照試驗，該實驗納入66例病例，分為套扎組和普萘洛爾聯(lián)合套扎組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組再出血率小于套扎組，有顯著性差異

以上結(jié)果均支持采用聯(lián)合療法預(yù)防再出血。該患者Child-Pugh B級，中度食道靜脈曲張，再出血風險高，選擇聯(lián)合療法預(yù)防再出血合理。

根據(jù)國、內(nèi)外指南，推薦普萘洛爾的用法為：起始劑量10mg，2次/天，逐漸增加至最大耐受劑量，達到肝靜脈壓力梯度下降至小于12mmHg以下，或較極限水平下降20%。雖然，國內(nèi)有研究顯示小劑量普萘洛爾作為二級預(yù)防療效確切，不良反應(yīng)小，但該文獻納入病例較少，質(zhì)量不高，缺乏大樣本隨機對照試驗來驗證這一理論，因此，建議臨床醫(yī)生嚴格按照指南推薦起始劑量與目標劑量使用該藥。

綜上所述，該患者選擇普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡套扎預(yù)防食道靜脈曲張再出血合理。臨床藥師建議：普萘洛爾從小劑量開始服用，10mg，2次/天，逐漸增加至最大耐受劑量，并告知患者普萘洛爾應(yīng)嚴格遵從醫(yī)囑用藥，每日檢查血壓、心率等指標。

3 結(jié)論

普萘洛爾雖然不良反應(yīng)多，但該藥品因其確切療效仍作為食道靜脈曲張出血患者二級預(yù)防藥物的首選，對于出血風險高的患者內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療療效更優(yōu)。因普萘洛爾藥理作用廣，不良反應(yīng)多，臨床藥師應(yīng)結(jié)合實際給患者制定監(jiān)護計劃。

參考文獻：

[1] 中華醫(yī)學會消化病學分會，肝硬化食管胃靜脈曲張出血的防治共識 2008年。

[2] 何仁勝，王宏志，小劑量普奈洛爾預(yù)防肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效研究，中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（7）：153-155.