中醫(yī)藥防治腫瘤放化療后骨髓抑制的用藥規(guī)律分析

祝微 王文娟 周杰 段延萍

國際癌癥研究署發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示中國癌癥死亡人數(shù)占全球癌癥死亡總?cè)藬?shù)的27.7%[1]，放化療雖能改善癌癥的臨床癥狀，但其發(fā)揮作用的非特異性機制又使得毒副作用相對加重[2]。骨髓抑制是放化療的常見毒副作用之一，也是癌癥治療中諸多不良反應(yīng)的主要來源[3]。目前，骨髓抑制的治療主要以CSF、成分輸血、造血干細胞移植為主[4]，費用昂貴且無法保護骨髓。因此，如何能有效預(yù)防放化療對骨髓造血功能的損傷，促進受損造血功能的修復(fù)，成為了癌癥放化療過程中亟待解決的問題。大量臨床研究表明中醫(yī)藥對放化療后骨髓抑制具有良好的療效，但不同醫(yī)家的治療思路不盡相同，處方思路靈活多變，用藥規(guī)律尚未明了，因此亟需進行深入探究。本文收集放化療后骨髓抑制的中醫(yī)藥臨床研究文獻，運用古今醫(yī)案云平臺[5]的多項功能進行用藥規(guī)律分析，以期為臨床防治放化療后骨髓抑制提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以(中醫(yī)藥)AND (放化療)AND(骨髓抑制)為檢索式，對1988年1月1日至2019 年3月31日中國知識資源總庫(CNKI)進行計算機全文檢索。通過篩選共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻881篇，其中包含中藥處方共901個，去除重復(fù)處方后涉及方劑452首、中藥335味，應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺V1.5.7進行數(shù)據(jù)挖掘分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

對檢索出的文獻按照以下標(biāo)準(zhǔn)進行篩選：有明確放化療后骨髓抑制指征、使用方藥組成明晰，有療效記錄的臨床文獻。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

剔除以下幾類文獻：總結(jié)分析類文獻，如Meta分析；綜述類文獻；純西藥治療文獻；實驗類文獻。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

對最終納入的文獻進行整理，篩選出其中的治療方劑或中成藥，將各方藥的藥物組成錄入到Excel(家庭和學(xué)生版2016)中，并進行3次核對。在古今醫(yī)案云平臺V1.5.7(個人版)醫(yī)案統(tǒng)計分析模塊中，運用醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化模塊，將數(shù)據(jù)批量導(dǎo)入至醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)庫并進行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如：“血人參”標(biāo)準(zhǔn)化為“人參”，“薏仁米”標(biāo)準(zhǔn)化為“薏苡仁”，“旱蓮草”標(biāo)準(zhǔn)化為“墨旱蓮”， “熟地黃”標(biāo)準(zhǔn)化為“熟地”，部分藥物名稱含不明確的炮制方法或含有產(chǎn)地名稱則規(guī)范為通用藥名，如“生半夏”標(biāo)準(zhǔn)化為“半夏”，“懷山藥”標(biāo)準(zhǔn)化為“山藥”等。將標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)加入分析池，進行后續(xù)分析。參考標(biāo)準(zhǔn)：《中華人民共和國藥典》(2015年版)、《中藥大辭典》(上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2006年版)、《中藥學(xué)》(中國中醫(yī)藥出版社, 2002年版)、《中華本草》(1999年版)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用古今醫(yī)案云平臺V1.5.7(個人版)的數(shù)據(jù)挖掘模塊，進行多項數(shù)據(jù)分析，包括方藥頻次統(tǒng)計、中藥屬性分析、關(guān)聯(lián)分析、卡方檢驗、層次聚類分析等。方藥頻次統(tǒng)計即為方劑和中藥的使用次數(shù)和頻率(頻次÷總處方數(shù))的統(tǒng)計；中藥屬性分析包括對中藥的四氣、五味、歸經(jīng)以及功效進行歸類，并且進行頻次統(tǒng)計；關(guān)聯(lián)分析可以揭示兩兩藥對之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系；使用卡方檢驗對方藥中的藥對進行獨立性檢驗，以α=0.05水準(zhǔn)，P<0.05則拒絕零假設(shè)，藥對間不獨立，關(guān)系密切，否則，接受零假設(shè)，藥對間獨立；利用層次聚類分析對使用頻次較高的中藥進行層次聚類分析得出常用中藥的分類，進行更加深入的用藥規(guī)律挖掘。

2 結(jié)果

2.1 方藥頻次統(tǒng)計

對881篇文獻中使用的方劑或中成藥進行頻次統(tǒng)計，其中使用頻次≥10的方藥共12個(見表1)，包括方劑4首、中成藥8種，中成藥以注射劑居多。使用頻次最高的方劑為八珍湯，共29次，為3.22%。

表1 防治放化療后骨髓抑制的 高頻方劑或中成藥(頻次≥10)

對881篇文獻中涉及的中藥進行頻次統(tǒng)計，其中使用頻次≥40的中藥共有39味(見表2)。這些高頻次中藥的功效主要為補氣、補血、補腎養(yǎng)陰、補腎溫陽、理氣消食和胃、清熱利濕化痰等。其中使用頻次最高的中藥為黃芪，共562次，使用頻率為63.79%。

表2 防治放化療后骨髓抑制的高頻藥物(頻次≥40)

2.2 中藥屬性分析

2.2.1 中藥四氣統(tǒng)計 對881篇文獻中涉及的全部中藥進行四氣統(tǒng)計分析，中藥四氣分布情況見圖1的雷達圖，中藥四氣頻次見表3?？梢娭嗅t(yī)藥防治放化療后骨髓抑制的用藥以溫性藥物最多，共計2175次，其次為平性藥物、微溫性藥物。

圖1 中藥四氣分布雷達圖

表3中藥四氣頻次表

序號四氣頻次序號四氣頻次1溫21756涼3642平16277平2933微溫10388大熱564微寒6489熱375寒44210大寒32

2.2.2 中藥五味統(tǒng)計 對881篇文獻涉及的全部中藥進行五味統(tǒng)計分析，中藥五味分布情況見圖2的雷達圖，中藥五味頻次見表4?？梢娭嗅t(yī)藥防治放化療后骨髓抑制的用藥以甘味藥物最多，共計5037次，其次為苦味藥物、辛味藥物。

圖2 中藥五味分布雷達圖

2.2.3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計 對881篇文獻涉及的全部中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計分析，中藥歸經(jīng)分布情況見圖3雷達圖，中藥歸經(jīng)頻次見表5。可見中醫(yī)藥防治放化療后骨髓抑制的用藥多歸屬脾經(jīng)，共計3757次，其次歸肝經(jīng)、腎經(jīng)。

表4 中藥五味頻次表

圖3 中藥歸經(jīng)分布雷達圖

表5中藥歸經(jīng)頻次表

序號歸經(jīng)頻次序號歸經(jīng)頻次1脾37577大腸3312肝27798膽2173腎27619膀胱1884肺272010心包995心213911小腸666胃162612三焦41

2.2.4 中藥功效統(tǒng)計 對881篇文獻涉及的全部中藥進行功效統(tǒng)計分析，中藥功效頻次前20者見表6?？梢娭嗅t(yī)藥防治放化療后骨髓抑制的用藥以具有生津養(yǎng)血功效的中藥居多，共計為740次。

2.3 中藥配伍分析

2.3.1 關(guān)聯(lián)分析 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則對452首方藥進行統(tǒng)計分析，以挖掘藥物組合規(guī)律。以置信度≥80%，支持度≥10%為條件進行篩選，共得到40條藥物的關(guān)聯(lián)組合(見表7)，其提升度均>1，提示藥物組合之間均呈正相關(guān)。其中以“當(dāng)歸-黃芪”的同現(xiàn)頻次最高，其次是“黨參—黃芪”“茯苓—白術(shù)”。

2.3.2 卡方檢驗 對452首方藥進行卡方檢驗，以分析藥物配伍規(guī)律特點。滿足P<0.05的藥對共有2684對，其中共現(xiàn)病案數(shù)>150的高頻藥對有14對(見表8)，且均P<0.01，說明這14對中藥在防治放化療后骨髓抑制的中藥配伍中具有極為密切的關(guān)系。14對中藥中以“當(dāng)歸—黃芪”藥對的病案同現(xiàn)數(shù)為最高，其次為“黃芪-白術(shù)”“黨參-黃芪”“白術(shù)-茯苓”等。

2.4 中藥層次聚類分析

對335味中藥中頻次排序前20的中藥進行層次聚類分析，結(jié)果見圖4?？梢姡哳l藥物以距離≥20為界可以聚為三大類，三大類可分為6組。第一大類只包含1組，且只含一味藥物：黃芪；第二大類包含2組，分別為第1組：當(dāng)歸、熟地、白芍，第2組：黨參、甘草、白術(shù)、茯苓；第三大類包含3組，分別為第1組：人參、淫羊藿、阿膠、大棗，第2組：雞血藤、女貞子、補骨脂、黃精，第3組：枸杞子、菟絲子、山藥、陳皮。

表6 中藥功效頻次表(前20)

表7 452首防治放化療后骨髓抑制的中藥處方藥物關(guān)聯(lián)分析

續(xù)表

圖4 20味高頻藥物層次聚類分析圖

表8 防治放化療后骨髓抑制的高頻中藥藥對

3 討論

中醫(yī)認為治療腫瘤的放化療手段屬于熱毒之邪，耗傷人體氣血陰陽、損傷臟腑功能，患者多見頭暈、疲倦、惡心嘔吐、出血等癥狀，其基本病機為脾腎不足，氣血兩虛[6]。本研究共收集881篇中醫(yī)藥防治放化療后骨髓抑制的臨床文獻，其中包含中藥處方共901個，去除重復(fù)處方后涉及方劑452首，中藥335味。經(jīng)分析，治療骨髓抑制的高頻方劑主要有八珍湯、當(dāng)歸補血湯等，中成藥則以參芪扶正注射液、參麥注射液等較常用，上述方藥以健脾益氣生血、補腎滋陰養(yǎng)血為主要功效，與骨髓抑制的基本病機相契合。相關(guān)文獻已證實，八珍湯能有效促進骨髓損傷小鼠造血功能重建[7]，參芪扶正注射液、參麥注射液可明顯改善惡性腫瘤患者放化療后造血功能[8-12]。

經(jīng)統(tǒng)計在335味防治放化療后骨髓抑制的中藥中，使用頻次較高的有黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、黨參、枸杞子等，這些中藥的功效以健脾益氣、補腎養(yǎng)血為主，是臨床治療脾腎不足、氣血兩虛證的常用中藥。經(jīng)劑量分析，黃芪的平均用量最大。中醫(yī)認為“有形之血不能速生”，故重用黃芪，大補肺脾之氣，使有形之血生于無形之氣，達到補氣生血的目的?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪中的黃芪多糖可有效降低粒單系細胞凋亡，從而能促進造血[12]。

對881篇文獻中涉及的全部中藥進行屬性分析顯示：放化療后骨髓抑制的中醫(yī)用藥以溫性藥居多，這與《素問·至真要大論篇》“勞者溫之，損者溫之”的虛損類病證的治則相一致；中藥五味以甘味居多，“甘”味的基本功效為能補、能緩、能和[13]，《素問·藏氣法時論篇》有“甘入脾” 的闡述，《靈樞·邪氣臟腑病形》曰：“陰陽形氣俱不足……而調(diào)以甘藥也”，均提示甘味藥可以調(diào)補脾胃，以補諸不足；中藥歸經(jīng)以歸脾經(jīng)者居多，其次為肝、腎經(jīng)，《景岳全書》中“血者水谷之精也……生化于脾”提示脾為氣血生化之源，《諸病源候論·虛勞諸候·虛勞精血出候》“腎藏精，精者，血之所成也”提示腎精化血，此外肝藏血、精血同源，可見血的化生與脾腎肝的功能密切相關(guān)，中藥歸經(jīng)入脾腎肝三臟，可從多方面共同促進血的化生；中藥功效分析顯示用藥以生津養(yǎng)血為主，多輔以益氣、行滯、解毒中藥，因放化療屬熱毒之邪，熱盛則傷津液，而津血同源互化，故放化療可造成機體津血耗傷，同時“藥毒”還常與瘀血、癌毒互結(jié)[14]，因此治療時應(yīng)生津養(yǎng)血為主，兼以益氣、行滯、解毒之法，標(biāo)本同治，使瘀毒祛而新血生。

對881篇文獻中涉及的452首方藥進行關(guān)聯(lián)分析和卡方檢驗，得出中藥配伍組合規(guī)律如下：關(guān)聯(lián)組合中同現(xiàn)頻次最高的三組藥物分別是“當(dāng)歸—黃芪”“黨參—黃芪”“茯苓—白術(shù)”，提升度均>1，表明高頻藥物組合之間均呈正相關(guān)關(guān)系；同時經(jīng)卡方檢驗，三組藥物均P<0.01，表明三組高頻藥物組合具有極為密切的關(guān)系?！爱?dāng)歸—黃芪”為當(dāng)歸補血湯的經(jīng)典配伍，二者共奏補氣生血之功效，實驗研究也證實黃芪當(dāng)歸配伍可有效促進造血功能恢復(fù)[15]；“黨參-黃芪”藥對是補中益氣湯的經(jīng)典配伍，合用可加強健脾益氣的功效；“茯苓—白術(shù)”藥對是四君子湯的經(jīng)典配伍，二藥合用健脾益氣、利水滲濕。對高頻藥物組合進行分析發(fā)現(xiàn)，功效多以健脾益氣、滋陰養(yǎng)血為主。

對文獻中的中藥數(shù)據(jù)進行聚類分析，發(fā)現(xiàn)高頻中藥可以聚為6組，分別是第1組單味藥健脾益氣固表之黃芪；第2組為養(yǎng)血和血的四物湯去川芎；第3組為健脾益氣的四君子湯；第4組為人參、淫羊藿、阿膠、大棗，四藥合用益氣養(yǎng)血；第5組雞血藤、女貞子、補骨脂、黃精，四藥合用滋陰養(yǎng)血，實驗研究顯示，雞血藤中的活性成分兒茶素可加速造血細胞的增殖分化[16]；補骨脂中含有的補骨脂素具有提高小鼠造血功能的作用[17]；第6組枸杞子、菟絲子、山藥、陳皮，四藥合用肝脾腎同調(diào)、益精養(yǎng)血和胃。

綜上所述，防治放化療后骨髓抑制的中醫(yī)用藥多以健脾益氣生血、補腎滋陰養(yǎng)血為法，藥物多味甘、性溫、歸脾經(jīng)，在生津養(yǎng)血的同時還需佐以益氣、行滯、解毒等法，扶正為主祛邪為輔，標(biāo)本兼顧。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘方法探究放化療后骨髓抑制的中醫(yī)用藥規(guī)律，分析結(jié)果表明用藥規(guī)律與骨髓抑制的中醫(yī)病因病機特點十分契合，既充分顯示了中醫(yī)辨證論治的特點，也為臨床治療用藥及實驗研究的開展提供了一定的借鑒。