肺結(jié)核患者結(jié)核桿菌耐藥情況及耐多藥結(jié)核病的危險(xiǎn)因素

于海娟，趙 梅，王佳月，符 婷

(海南省第三人民醫(yī)院 1. 急診科； 2. 感染科； 3. 醫(yī)院感染控制科，海南 三亞 572000)

肺結(jié)核是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，其病程較長(zhǎng)、治療費(fèi)用較高、藥物不良反應(yīng)較大，已成為全球重大的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題[1-2]。我國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃已實(shí)施多年，大批結(jié)核病患者被發(fā)現(xiàn)和治療，有效遏制了結(jié)核病傳播和流行的勢(shì)頭。但由于抗結(jié)核藥物的廣泛使用，尤其是不規(guī)范使用，導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的發(fā)生和傳播。耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB)是指至少對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病，我國(guó)每年新發(fā)MDR-TB達(dá)12萬(wàn)例，占全球每年新發(fā)MDR-TB的25%，是全球第二大MDR-TB的高負(fù)擔(dān)國(guó)家[3-4]。目前，MDR-TB的發(fā)生機(jī)制尚未明確，不同國(guó)家和地區(qū)影響MDR-TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素存在明顯的差異[5-6]。評(píng)價(jià)肺結(jié)核患者的耐藥情況有助于改變和調(diào)整疾病控制方案，是目前我國(guó)MDR-TB防控的重中之重。本研究通過(guò)調(diào)查468例肺結(jié)核患者的耐藥情況，分析發(fā)生MDR-TB的危險(xiǎn)因素，旨在了解本地區(qū)MDR-TB感染的現(xiàn)狀，并為科學(xué)制定防治措施提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年1月1日—2018年6月30日海南省第三人民醫(yī)院和三亞市疾病預(yù)防控制中心收治的肺結(jié)核患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有肺結(jié)核患者均經(jīng)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性；(2)無(wú)精神疾病史，與調(diào)查人員溝通無(wú)障礙，同意簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：生活不能自理者，不能配合本次研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 采用回顧性研究方法，收集患者的相關(guān)資料，主要包括患者的性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、戶籍、抗結(jié)核治療史、肺內(nèi)是否出現(xiàn)結(jié)核空洞、距首次抗結(jié)核治療時(shí)間、結(jié)核病接觸史等情況。

1.2.2 痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 采用BACTEC MGIT 960全自動(dòng)分枝桿菌快速培養(yǎng)藥敏儀，根據(jù)《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[7]進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定，菌種鑒定培養(yǎng)基為對(duì)硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)，PNB和TCH由中國(guó)珠海貝索實(shí)業(yè)公司生產(chǎn)(批號(hào):P130329)。藥敏試驗(yàn)采用比例法，檢測(cè)4種一線抗結(jié)核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)和2種二線藥物氧氟沙星(OFX)、卡那霉素(KM)，藥敏試劑由美國(guó)BD公司生產(chǎn)(批號(hào):7074935)。

1.2.3 結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn) 敏感：當(dāng)分離菌株對(duì)檢測(cè)的6種抗結(jié)核藥物均敏感時(shí)稱為“敏感”，耐藥：對(duì)檢測(cè)的任一種或一種以上的抗結(jié)核藥物耐藥時(shí)稱為“耐藥”，耐多藥：至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平2種或2種以上抗結(jié)核藥物同時(shí)耐藥，廣泛耐藥：除同時(shí)耐異煙肼和利福平外，還同時(shí)對(duì)一種氟喹諾酮類和一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析MDR-TB感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。資料記錄通過(guò)雙錄入方式建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行邏輯校錯(cuò)和雙重核查。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 2011年1月1日—2018年6月30日海南省第三人民醫(yī)院和三亞市疾病預(yù)防控制中心共收治肺結(jié)核患者493例，最終納入468例，其中男性292例，女性176例，年齡18～76歲，平均年齡(43.85±8.36)歲。

2.2 不同肺結(jié)核患者耐藥類型 468例患者中，初治患者365例，復(fù)治患者103例。347例對(duì)6種藥物全部敏感，121例至少對(duì)1種藥物耐藥，總體耐藥率為25.85%；耐多藥者56例，耐多藥率為11.97%；廣泛耐藥者15例，廣泛耐藥率為3.21%。總體耐藥率、耐單藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率初治患者分別為19.18%、12.60%、5.48%、1.10%，復(fù)治患者分別為49.51%、3.88%、34.95%、10.68%，復(fù)治患者總體耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率高于初治患者，但單耐藥率低于初治患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同肺結(jié)核患者耐藥類型分布

2.3 不同肺結(jié)核患者檢出結(jié)核分枝桿菌對(duì)6種抗結(jié)核藥的耐藥情況 6種抗結(jié)核藥中，總體耐藥率由高至低依次為：INH>RFP>OFX>EMB>SM>KM；初治患者耐藥率由高至低依次為：INH>RFP>OFX>EMB>SM>KM；復(fù)治患者耐藥率由高至低依次為：INH>RFP>EMB>OFX>SM>KM；一線抗結(jié)核藥中，耐SM的病例最少，二線抗結(jié)核藥中耐KM的病例最少。見(jiàn)表2。

表2不同肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥的耐藥情況

Table2Drug resistance ofMycobacteriumtuberculosisto antituberculous drugs in different pulmonary tuberculosis patients

耐藥類型初治患者(n=365)例數(shù)耐藥率(%)復(fù)治患者(n=103)例數(shù)耐藥率(%)合計(jì)(n=468)例數(shù)耐藥率(%)耐INH4111.235048.549119.44耐RFP267.124846.607415.81耐SM113.011413.59255.34耐EMB123.291817.48306.41耐KM41.101110.68153.21耐OFX246.581615.53408.55

2.4 MDR-TB發(fā)生的單因素分析 病例組為56例MDR-TB患者，對(duì)照組為347例感染敏感結(jié)核分枝桿菌的肺結(jié)核患者。病例組與對(duì)照組的年齡、居住地、治療史、結(jié)核病接觸史、距首次抗結(jié)核治療時(shí)間、有無(wú)結(jié)核空洞、有無(wú)治療過(guò)程中斷及首次治療用藥方式比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組的性別、民族、婚姻狀況及文化程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.5 MDR-TB發(fā)生的多因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生MDR-TB為因變量，將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目：年齡、居住地、治療史、結(jié)核病接觸史、距首次抗結(jié)核治療時(shí)間、有無(wú)結(jié)核空洞、有無(wú)治療過(guò)程中斷及首次治療用藥方式為自變量，按α=0.05水平將該8個(gè)因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示居住農(nóng)村、復(fù)治、有結(jié)核空洞、治療過(guò)程中斷及首次治療未聯(lián)合用藥是MDR-TB發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR(95%CI)值分別為2.316(1.604～5.118)、6.150(4.728～13.824)、3.219(2.405～8.627)、5.826(4.610～12.507)、2.508(1.813～5.646)。見(jiàn)表4。

3 討論

控制肺結(jié)核是我國(guó)重大傳染病防治工作的重點(diǎn)之一，近年來(lái)由于耐藥性結(jié)核分枝桿菌的不斷增加，尤其是MDR-TB的出現(xiàn)，給全球結(jié)核病防控工作帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[8]。定期的藥敏檢測(cè)是臨床診斷和治療肺結(jié)核的重要指標(biāo)，為制定合理的抗結(jié)核藥物治療方案提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，468例患者的總耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率分別為25.85%、11.97%、3.21%，與2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告[3]顯示總耐藥率(36.8%)及2007—2008年耐藥基線調(diào)查[9]顯示總耐藥率(37.79%)相比明顯下降，但耐多藥率高于全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查(6.8%)及耐藥基線調(diào)查(8.32%)。分析其原因可能是由于廣譜抗結(jié)核藥物的大量使用，使結(jié)核分枝桿菌的耐藥譜發(fā)生了變化，導(dǎo)致耐多藥率增高。本研究中初治患者總耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率分別為19.18%、12.60%、5.48%、1.10%，復(fù)治患者總耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率分別為49.51%、3.88%、34.95%、10.68%，復(fù)治患者總耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率高于初治患者，與劉桑等[10]研究結(jié)果相符。復(fù)治患者耐藥率較高與患者治療依從性欠佳，不能規(guī)律用藥，出現(xiàn)中斷或間歇治療等現(xiàn)象有關(guān)。因此，提高初治肺結(jié)核患者的治愈率，減少其復(fù)發(fā)及耐藥性的發(fā)生，是防治MDR-TB的有效方法。本研究顯示，在4種一線抗結(jié)核藥物中，INH和RFP居于耐藥順位的前2位，而無(wú)論是初治患者還是復(fù)治患者，SM耐藥率均較低，與應(yīng)潛等[11]研究結(jié)果基本一致。我國(guó)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南2015》建議，低代氟喹諾酮類藥物耐藥時(shí)，可使用高代氟喹諾酮類藥物，但不應(yīng)作為治療方案中的核心藥物[12]。MDR-TB患者單一用藥治療效果欠佳，應(yīng)采取以化學(xué)治療為主的綜合性治療措施，才能提高治療效果。

表3 MDR-TB發(fā)生的單因素分析[例數(shù)(%)]

表4 MDR-TB發(fā)生的多因素logistic回歸分析

本研究對(duì)可能影響MDR-TB發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示居住農(nóng)村、復(fù)治、結(jié)核空洞、治療過(guò)程中斷及首次治療未聯(lián)合用藥是MDR-TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素。居住農(nóng)村是MDR-TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可見(jiàn)居住環(huán)境與MDR-TB的發(fā)生有關(guān)。其原因可能是農(nóng)村醫(yī)療條件較城市差，缺乏肺結(jié)核防治知識(shí)，患病后未按規(guī)范治療。余述鳳等[13]研究也顯示，居住地為農(nóng)村是耐多藥肺結(jié)核的危險(xiǎn)因素(OR=3.114, 95%CI:1.573～4.167)，應(yīng)提高肺結(jié)核相關(guān)知識(shí)的宣傳教育。復(fù)治患者發(fā)生MDR-TB的危險(xiǎn)性是初治患者的6.150倍，復(fù)治患者多來(lái)自農(nóng)村地區(qū)，在治療期間可能存在服藥不規(guī)律，拖延至病情加重后才來(lái)?？漆t(yī)院治療，導(dǎo)致發(fā)生MDR-TB的風(fēng)險(xiǎn)增高。高會(huì)霞等[14]對(duì)MDR-TB患者多因素分析表明，復(fù)治可能是導(dǎo)致患者耐多藥的危險(xiǎn)因素(OR=9.439，95%CI:4.317～20.639)。結(jié)核空洞患者的肺部病變較嚴(yán)重，空洞里往往有大量結(jié)核分枝桿菌，不斷增殖并向外釋放，易引起結(jié)核病的廣泛傳播，增加MDR-TB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Mulu等[15]研究表明，肺結(jié)核患者肺內(nèi)空洞越多，病變范圍越廣泛，發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)性越大(OR=1.90，95%CI:1.10～3.38)?；颊咧委熯^(guò)程中斷，未按時(shí)、定量、全程服藥，容易導(dǎo)致病情反復(fù)，治療不徹底，體內(nèi)耐藥突變菌逐漸發(fā)展成為優(yōu)勢(shì)菌，從而增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)和傳播機(jī)會(huì)。Stosic等[16]對(duì)31例耐多藥結(jié)核分枝桿菌感染患者和93例非耐多藥結(jié)核分枝桿菌感染患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示患者治療過(guò)程中斷是MDR-TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=3.33, 95%CI:1.14～9.09)。首次治療未聯(lián)合用藥容易造成患者多次反復(fù)治療，從而增加了MDR-TB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。管紅云等[17]研究發(fā)現(xiàn)，不規(guī)律用藥患者發(fā)生耐多藥的危險(xiǎn)是規(guī)律用藥患者的2.063倍。由此可見(jiàn)，MDR-TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜，應(yīng)爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)、快速診斷、規(guī)范診療，以降低MDR-TB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，肺結(jié)核患者耐藥率較高，以INH、RFP和OFX耐藥為主，MDR-TB疫情仍然不容樂(lè)觀，居住農(nóng)村、復(fù)治、有結(jié)核空洞、治療過(guò)程中斷及首次治療未聯(lián)合用藥是MDR-TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素，應(yīng)積極開(kāi)展耐藥檢測(cè)新技術(shù)和提高結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力，規(guī)范臨床治療，制訂個(gè)體化的治療方案，從而減少M(fèi)DR-TB的發(fā)生。