非小細(xì)胞肺癌CT征象 腫瘤標(biāo)記物與EGFR基因突變的相關(guān)性研究

阮磊 夏聰 李俊 楊建濤 江海濤 邵國(guó)良*

肺癌是最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%~85%，其5年生存率和總生存率均較低［1］。以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為靶點(diǎn)的藥物治療可明顯改善NSCLC患者的生存率和臨床癥狀。EGFR基因檢測(cè)組織常通過(guò)手術(shù)或穿刺獲得，由于晚期患者無(wú)法手術(shù)，且穿刺常為腫瘤局部，基因檢出率常受到一定影響。另外，NSCLC患者腫瘤標(biāo)記物（CEA、CYF211和CRP）常存在不同程度的升高。本文通過(guò)分析NSCLC的CT影像表現(xiàn)及相關(guān)腫瘤標(biāo)記物濃度與EGFR基因突變的關(guān)系，探討兩者對(duì)EGFR基因突變的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2017年5月至11月浙江省腫瘤醫(yī)院肺癌患者的CT資料及血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)或穿刺病理確診為NSCLC，并行EGFR基因檢測(cè)；（2）手術(shù)或穿刺前患者未行相關(guān)抗腫瘤治療，并完成CT檢查及血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)；（3）腫瘤標(biāo)記物包括癌胚抗原（CEA）、非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原21-1（CYF21-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。符合納入標(biāo)準(zhǔn)共131例患者，男64例，女67例；年齡40~81歲，平均57歲。其中腺癌124例，鱗癌4例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌3例。行CT增強(qiáng)檢查患者共90例。

1.2 方法（1）CT檢 查：采 用SiemensSensation16層、GEBrightspeed64層螺旋CT機(jī)掃描，掃描條件120kV，100~120mA，層厚5mm，間隔5mm，含磨玻璃密度結(jié)節(jié)者進(jìn)行薄層重建，層厚為1.0~2.0mm?；颊哐雠P位，掃描范圍從胸廓入口至肋膈角水平；增強(qiáng)掃描用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入優(yōu)維顯80~100ml，注射速率為3.0ml/s，注射后65s行單期增強(qiáng)掃描。所有圖像均由2名主治醫(yī)師觀察記錄，意見(jiàn)不一致時(shí)請(qǐng)更高級(jí)醫(yī)師進(jìn)行分析判定，經(jīng)溝通討論后達(dá)成一致意見(jiàn)。記錄觀察病灶CT的表現(xiàn)包括：類(lèi)型（中央型、周?chē)停?、形狀（不?guī)則、圓形或類(lèi)圓形）、邊界（清楚、模糊）、最大徑、磨玻璃成分（有磨玻璃、無(wú)磨玻璃）、毛刺征、分葉征、空氣支氣管征、空泡/空洞征、胸膜牽拉征、強(qiáng)化程度（強(qiáng)化值0~40Hu輕中度強(qiáng)化、強(qiáng)化值>40Hu為重度強(qiáng)化）、縱隔或肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（2）血清腫瘤標(biāo)志物測(cè)定：空腹時(shí)采取患者靜脈血并及時(shí)測(cè)量血清CEA、CYF21-1和CRP濃度，標(biāo)記物陽(yáng)性界定值：CEA>5.0ng/ml，CYF21-1>3.3ng/ml，CRP>10mg/L。（3）基因檢測(cè)：采用熒光定量PCR檢測(cè)EGFR基因突變狀態(tài)，將患者分為突變組和野生組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistics回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR基因突變組和野生組性別間比較男性突變率為43.8%，女性突變率為64.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；突變組年齡（62.5±9.1）歲，野生組年齡（61.8±9.2）歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 EGFR基因突變組和野生組性別、年齡和CT征象間比較

2.2 EGFR基因突變組和野生組間CT征象比較CT征象單因素分析中，毛刺征、分葉征、空泡/空洞征及胸膜凹陷征（見(jiàn)圖1~4）與EGFR基因突變存在相關(guān)性，突變組與野生組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；分型、形狀、邊界、最大徑、磨玻璃成分、空氣支氣管征、強(qiáng)化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與EGFR基因突變無(wú)顯著相關(guān)性，突變組與野生組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。2.3EGFR基因突變組和野生組間腫瘤標(biāo)記物濃度比較3個(gè)血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)中，EGFR基因突變組CRP水平與EGFR野生組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），EGFR突變組的CEA和CYF21-1的表達(dá)水平與野生組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

圖1 右肺下葉腺癌EGFR基因突變型

圖2 左肺上葉腺癌EGFR基因突變型

圖3 ~4 右肺下葉腺癌EGFR基因野生型

表2 EGFR基因突變組和野生組CT征象間比較（n）

表3 EGFR基因突變組和野生組間腫瘤標(biāo)記物濃度比較（n）

2.4 Logistics回歸多因素分析結(jié)果顯示性別、毛刺征、分葉征和空泡/空洞征與EGFR基因突變明顯相關(guān)，突變組與野生組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而胸膜凹陷征和CRP水平與EGFR基因突變與否無(wú)相關(guān)性，突變組與野生組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 性別、相關(guān)CT征象和腫瘤標(biāo)記物的Logistics回歸分析

3 討論

EGFR基因?yàn)榉切〖?xì)胞肺癌患者常見(jiàn)的突變類(lèi)型，本研究單因素和多因素結(jié)果均顯示該基因突變?cè)谂曰颊咧型蛔兟矢?，與多數(shù)研究結(jié)果相一致［2-4］。本資料腫瘤CT表現(xiàn)中，毛刺征、分葉征、空泡/空洞征及胸膜凹陷征在EGFR基因突變組發(fā)生率更高，與野生組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistics回歸分析結(jié)果顯示，女性、毛刺征、分葉征和空泡/空洞征與EGFR基因突變顯著相關(guān)，表明女性患者同時(shí)出現(xiàn)毛刺征、分葉征和空泡/空洞征時(shí)，應(yīng)高度懷疑EGFR基因發(fā)生突變，胸膜凹陷征與EGFR基因突變無(wú)顯著相關(guān)性，可能是因?yàn)樾啬ぐ枷菡鲗?duì)EGFR基因突變影響作用更弱。

對(duì)于腫瘤的磨玻璃密度影，SuganoM等［5］和俞哲燕等［6］報(bào)道認(rèn)為磨玻璃成分與EGFR突變無(wú)顯著關(guān)系，與本研究有一致性。而部分研究表明磨玻璃成分與EGFR突變有關(guān)，ZhouJW等［7］發(fā)現(xiàn)含磨玻璃成分者腫瘤EGFR突變率顯著增高，YanoM等［8］認(rèn)為磨玻璃成分≥50%且瘤徑<3cm的EGFR突變率更高，婁和南等［9］國(guó)內(nèi)研究也認(rèn)為含磨玻璃密度影者EGFR突變率顯著高于無(wú)磨玻璃影者；以上結(jié)果與本研究不符，可能是因?yàn)檠芯繉?duì)象存在差異。本資料CT其他征象中，腫瘤分型、形狀、邊界、最大徑、空氣支氣管征、強(qiáng)化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與EGFR基因突變無(wú)顯著相關(guān)性，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果不一致的原因可能與腫瘤分期、研究人群及納入標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)。

血清腫瘤標(biāo)志物是細(xì)胞在癌變的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中所產(chǎn)生高于正常水平的物質(zhì)，臨床常用的肺癌血清標(biāo)志物包括CEA、CYF21-1和CRP等。CEA為肺腺癌常用的腫瘤標(biāo)記物之一，對(duì)肺腺癌的陽(yáng)性率及特異性均較高［10］；CYF21-1是血清中可溶性角蛋白19的片段，在多種上皮細(xì)胞及癌上皮細(xì)胞中均可表達(dá)，對(duì)肺鱗癌診斷特異性較高［11］。CRP為肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，多數(shù)研究表明CRP水平的增高與肺癌發(fā)生顯著相關(guān)［12-13］，本研究血清CRP水平升高更多見(jiàn)于EGFR野生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明血清CRP水平對(duì)預(yù)測(cè)EGFR基因突變可能存在一定價(jià)值。然而與CT征象的多因素分析中，CRP與EGFR基因突變無(wú)顯著相關(guān)性，表明CT征象聯(lián)合CRP預(yù)測(cè)EGFR基因突變的價(jià)值有限。

本資料中，血清CEA、CYF21-1水平和EGFR基因突變無(wú)顯著相關(guān)性，與王娜等［14］報(bào)道結(jié)果相符。也有部分研究與本資料不符，孫宇晶等［15］發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變多見(jiàn)于治療前血清CEA濃度升高肺癌患者，CYF21-1與EGFR基因突變率無(wú)顯著相關(guān)性。張連民等［16］報(bào)道EGFR野生型患者的CYF21-1陽(yáng)性表達(dá)更常見(jiàn)，EGFR基因突變患者的CEA升高更常見(jiàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，女性NSCLC患者EGFR基因突變率高于男性，CT征象中，毛刺征、分葉征、空泡/空洞征及胸膜凹陷征在EGFR基因突變組發(fā)生率更高，腫瘤標(biāo)記物中血清CRP濃度升高更多見(jiàn)于EGFR基因未發(fā)生突變者。多因素logistics回歸分析顯示，女性、毛刺征、分葉征和空泡/空洞征可作為NSCLC患者EGFR基因突變的預(yù)測(cè)因素。