白球蛋白比值與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)性分析

張漪婷 葉丁 毛盈穎 竇曉兵* 王苗娟

白蛋白（ALB）和球蛋白（GLB）是人類(lèi)血漿蛋白中的兩種主要成分。白蛋白通常被用來(lái)評(píng)估機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和疾病的嚴(yán)重程度。低白蛋白血癥標(biāo)志著機(jī)體低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及慢性炎癥的發(fā)生［1］。球蛋白調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。其含量增多代表慢性炎性反應(yīng)的發(fā)生，是各種促炎細(xì)胞因子的累積暴露所造成的。ALB的降低和GLB的升高，即白球蛋白比值（ALBtoGLBRatio，AGR）倒置，反映慢性炎癥的存在［2］。研究表明甲狀腺結(jié)節(jié)（thyroidnodule，TN）的形成與多種促炎因子的增加形成慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［3］。目前，TN患病率在人群體檢結(jié)果中的所占比例逐漸增加。本文收集整理并分析體格檢查中心共964例健康體檢者的相關(guān)信息資料，探討AGR與TN的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1臨床資料本研究于2018年9月至10月浙江省中醫(yī)院體檢中心進(jìn)行。共招募964例參與者，其中男500例，女464例，男女比為1.08∶1。納入標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)?shù)鼐幼?5年的成年人，3個(gè)月內(nèi)未服用含碘藥物，有明確TN診斷結(jié)果。排除肝腎功能障礙、心力衰竭、孕婦、哺乳期婦女和患有其他內(nèi)分泌疾病或者自身免疫性疾病。采用病例對(duì)照研究方法分為2組，病例組379例，平均年齡（49.54±12.97）歲；對(duì)照組585例，平均年齡（34.99±9.40）歲，兩者之比為1∶1.5。本項(xiàng)目經(jīng)浙江省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均知情同意并簽署同意書(shū)。這兩組年齡和性別等均可比（P>0.05）。

1.2 方法采用綜合問(wèn)卷的方式獲取基本信息。采集受試者的外周靜脈血樣本，Modular（P800）分析儀測(cè)定血液生化參數(shù)。由專(zhuān)業(yè)人員使用7.5MHz換能器（麥迪遜便攜式BSA-600）行甲狀腺超聲檢查。結(jié)節(jié)的定義包括任何與甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲不同的區(qū)域。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearsor相關(guān)分析，用多元二項(xiàng)logistic回歸分析TN與各生化指標(biāo)的相關(guān)性，使用單變量和多變量logistic回歸方程計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（ORs），方程中納入的不同變量與TN的相關(guān)性用95%置信區(qū)間（CIs）進(jìn)行評(píng)估。將混雜因素納入函數(shù)方程以避免其造成的影響。全部統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料分析964例參與者，平均年齡（37.56±11.40）歲，檢出TN者379例，TN患病率為39.3%（379/964）。根據(jù)超聲甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)診斷，共205例女性和174例男性為T(mén)N（+）。然而，在TN（-）組中，有269例女性和326例男性。女性TN患病率44.2%（205/464），男性TN患病率34.8%（174/500），女性患病率比男性患病率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。按性別分組比較，在女性人群中，年齡、AGR、總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、血糖、堿性磷酸酶等在有無(wú)TN組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、尿酸、肌酐等在有無(wú)TN組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。且TN（+）組平均年齡（P<0.001）、TC（P<0.001）、TG（P<0.001）、LDL-C（P<0.001）、血糖（P<0.05）、尿酸、堿性磷酸酶（P<0.001）均大于TN（-）組。而AGR（P<0.001），HDL-C、肌酐在TN（+）組均降低。在男性人群中，年齡，AGR、血糖在有無(wú)TN組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而TC、TG、LDL、堿性磷酸酶等在有無(wú)TN組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。且TN（+）組平均年齡（P<0.001）、TC、TG、血糖（P<0.05）、尿酸、堿性磷酸酶均大于TN（-）組。而AGR（P<0.001），HDL、肌酐在TN（+）均降低（見(jiàn)表1）。

表1 按性別分層在有無(wú)TN組的各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表1 按性別分層在有無(wú)TN組的各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

注：與TN（-）比較，*P<0.05，#P<0.01

項(xiàng)目男（n=500） 女（n=464）TN（-）（n=326）TN（+）（n=174）TN（-）（n=259）TN（+）（n=205）年齡（歲） 35.01±9.04 43.06±12.67# 34.95±9.86 40.25±13.14#AGR 2.24±0.21 1.89±0.18# 1.92±0.25 1.88±0.23#TC（mmol/L） 4.57±0.90 4.69±0.90 4.31±0.75 4.63±0.86#TG（mmol/L） 1.63±1.17 1.75±1.04 0.94±0.46 1.22±0.79#LDL-C（mmol/L） 2.71±3.03 2.56±0.76 2.23±0.66 2.53±1.07#HDL-C（mmol/L） 1.34±2.18 1.20±0.28 2.10±0.37 1.43±0.31血糖（mmol/L） 5.18±1.22 5.46±1.76* 4.97±1.13 5.05±0.97*尿酸（μmol/L） 363.56±73.91 371.43±76.43 259.93±58.62 267.47±58.30肌酐（μmol/L） 72.26±9.23 70.90±10.32 50.70±7.77 50.54±7.31堿性磷酸酶（U/L） 63.72±21.16 64.90±22.11 50.90±20.25 55.93±22.25#

2.2 生化指標(biāo)分析TN（+）AGR水平略低于TN（-）組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；兩組TG、TC水平比較，TN（+）組均高于TN（-）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組尿酸、血糖、LDL比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

組別 AGR（μmol/L）尿酸（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）血糖（mmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）病例組(n=379) 1.89±0.21 315.32±84.861.46±0.95 5.24±1.40 4.66±0.88 2.55±0.93對(duì)照組(n=585) 2.10±0.28 317.52±84.911.32±0.99 5.09±1.19 4.45±0.84 2.51±2.34 t值 13.64 0.34 -2.14 -1.82 -3.64 -0.97 P值 0.000 0.734 0.033 0.070 0.000 0.335

2.3Pearson相關(guān)性分析TN與AGR呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)（r=-0.383，P=0.000），與TG（r=0.069，P=0.033）、TC（r=0.116，P=0.000）成正相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)與各指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4 Logistic回歸分析是否發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)（否=1，是=2），這為因變量，以性別（男=1，女=2）、AGR、TC、TG等參數(shù)為獨(dú)立變量行多元二項(xiàng)邏輯回歸分析，結(jié)果顯示：TN與AGR（P<0.001）、年齡（P<0.001）相關(guān)，而與其他指標(biāo)無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 多元二項(xiàng)logistic回歸對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)指標(biāo)分析

3 討論

本資料結(jié)果表明，TN患病率達(dá)39.3%，女性TN檢出率高于男性。以往研究報(bào)道TN標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為33.70%（男性31.82%，女性35.35%）［4］。本資料中TN患病率比其他研究報(bào)道高，這可能與人群的樣本量，地區(qū)以及環(huán)境、飲食習(xí)慣不同有關(guān)。近年來(lái)，關(guān)于TN的危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)較多，但女性TN發(fā)病率高于男性的原因尚不完全清楚。較多研究對(duì)這一問(wèn)題的觀點(diǎn)不同，其中性激素是解釋這種性別差異的重要危險(xiǎn)因素［5］。無(wú)論是男性還是女性，TN（+）組AGR值均低于TN（-）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。Pearson相關(guān)分析得出，TN與AGR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.383，P=0.000），多元二項(xiàng)logistic回歸分析顯示，在校正性別和年齡因素后，AGR是TN的獨(dú)立影響因素（P<0.001），其余參數(shù)與TN的相關(guān)分析結(jié)果與以往文章報(bào)道相一致。作為急性損傷炎癥反應(yīng)的一部分，白蛋白濃度隨著其他急性期蛋白（如C反應(yīng)蛋白）濃度的升高而下降［6］。根據(jù)先前的研究，低白蛋白血癥與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)歸因于較多促炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子（如IL-1β，IL-6和TNF）上調(diào)，這些生長(zhǎng)因子又會(huì)調(diào)節(jié)癌癥患者的肝細(xì)胞對(duì)ALB的合成［7］。Osman等［8］發(fā)現(xiàn)，TNF受體超級(jí)家族中常見(jiàn)的13B（TNFRSF13B）廣泛變異與增強(qiáng)非白蛋白和免疫球蛋白水平的血清基因間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。有研究報(bào)道，近年來(lái)AGR作為結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌等多種癌癥的危險(xiǎn)因素，并被用作一個(gè)預(yù)后指標(biāo)［9］。較多惡性腫瘤（如乳腺癌、腎癌等），可以通過(guò)ALB和GLB進(jìn)行預(yù)測(cè)［2，10］。AGR研究已經(jīng)在臨床實(shí)踐應(yīng)用中受到越來(lái)越多的關(guān)注和重視。AGR作為環(huán)節(jié)中的始動(dòng)因子參與自身免疫和炎癥反應(yīng)，同時(shí)自身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致AGR降低，具體機(jī)制不明。甲狀腺結(jié)節(jié)代表具有不同分子特征的異質(zhì)性腫瘤。甲狀腺良性結(jié)節(jié)對(duì)應(yīng)于多發(fā)性或單克隆腫瘤［11］。因此，TN可能作為一種異質(zhì)性腫瘤釋放出炎癥因子（如IL-6，TNF-α等），使肝細(xì)胞對(duì)ALB合成減少，使血中ALB水平下降，從而引起AGR倒置。另一方面，TN的形成與免疫及慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。甲狀腺反復(fù)增生，甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)被破壞，引起T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的廣泛浸潤(rùn)，并表達(dá)Fas-L。同時(shí)T細(xì)胞釋放出細(xì)胞因子（INF-γ、IL-2、TNF-α等），這些細(xì)胞因子刺激甲狀腺細(xì)胞表面的Fas表達(dá)。Fas和Fas-L結(jié)合導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞凋亡。因此免疫及炎癥因子可能影響A/G值與TN的關(guān)系。綜上，甲狀腺結(jié)節(jié)引起炎癥因子的局部聚積，引起機(jī)體炎癥及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血清AGR降低，并進(jìn)一步加重甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展。以往研究表明，肥胖是TN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外，高血壓，空腹血糖，糖尿病前期及糖尿病也往往伴隨更高的TN患病率風(fēng)險(xiǎn)［12］。糖代謝受損也被認(rèn)為是甲狀腺體積（TV）增加和TN流行的一個(gè)危險(xiǎn)因素［13］。所有這些危險(xiǎn)因素均是代謝綜合征不可分割的一部分。此外，胰島素耐抵抗是代謝綜合征的主要發(fā)病機(jī)制［14］，這被解釋為甲狀腺細(xì)胞增殖的原因。另外，甲狀腺結(jié)節(jié)化和較大體積的甲狀腺在代謝綜合征的患者中也有報(bào)道［15］。因此本研究為排除代謝綜合征對(duì)TN以及AGR的干擾，故將該類(lèi)患者排除在外。

本研究存在一些局限性。首先，血清樣本只檢測(cè)了一次，可能存在差異，這可能影響結(jié)果。且一些特定的炎癥標(biāo)志物如CRP和細(xì)胞因子在甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診療中未進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，無(wú)法分析和比較其相關(guān)性及預(yù)后價(jià)值。其次，本資料未分析TN的數(shù)量和結(jié)節(jié)的體積。本研究代表性有限，樣本量不足。因此，為評(píng)估AGR的預(yù)測(cè)價(jià)值，需要對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行廣泛的多方位研究。

鑒于TN的高發(fā)病率和高風(fēng)險(xiǎn)性，探討TN的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因素十分必要。低AGR值可能是甲狀腺檢測(cè)的一個(gè)重要指標(biāo)。在臨床工作中，如AGR水平大幅度降低，應(yīng)重視TN檢查。