醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)執(zhí)行要求及機(jī)構(gòu)質(zhì)控常見(jiàn)問(wèn)題

朱丹丹 高關(guān)心 王學(xué)軍 張曉燕 邊立軍

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程處，呼和浩特 010017)

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱醫(yī)療機(jī)構(gòu)），對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性，按照《醫(yī)療器械技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案》進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過(guò)程。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性[1]。

臨床試驗(yàn)是臨床評(píng)價(jià)的一種方式，指在實(shí)際醫(yī)療環(huán)境下，在受試者中進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)查或研究，用于評(píng)價(jià)和驗(yàn)證產(chǎn)品安全性、有效性[2]。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過(guò)程包括方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等[3]。臨床試驗(yàn)是一門(mén)科學(xué)，既有很強(qiáng)的學(xué)術(shù)性，又有特殊的管理性。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常管理和技術(shù)部門(mén)。其主要任務(wù)是組織、協(xié)調(diào)和監(jiān)督臨床試驗(yàn)中心的醫(yī)療器械試驗(yàn)項(xiàng)目，負(fù)責(zé)對(duì)承接項(xiàng)目的實(shí)施質(zhì)量定期開(kāi)展質(zhì)控檢查，以保證臨床試驗(yàn)的真實(shí)性、完整性和規(guī)范性[4]。如何依法依規(guī)地開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作，減少不合規(guī)情況發(fā)生，進(jìn)而保證試驗(yàn)質(zhì)量是該研究的重點(diǎn)。

1 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)執(zhí)行要求

1.1 試驗(yàn)開(kāi)展前

1.1.1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件包括兩方面內(nèi)容：醫(yī)療機(jī)構(gòu)在備案系統(tǒng)中備案情況；研究人員、設(shè)施設(shè)備條件符合法規(guī)及項(xiàng)目要求情況。

（1）醫(yī)療機(jī)構(gòu)在備案系統(tǒng)中備案情況：醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》的要求對(duì)本單位是否具備醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)條件和能力進(jìn)行評(píng)估，并自行在備案系統(tǒng)中備案。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦理備案獲得備案號(hào)后，方可承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)[5]。

（2）研究人員、設(shè)施設(shè)備條件符合法規(guī)及項(xiàng)目要求情況：①對(duì)項(xiàng)目主要研究者(principal investigator,PI)要求為具有副高級(jí)職稱以上，開(kāi)展創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品或需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗(yàn)時(shí)，要求PI 必須參加過(guò)3個(gè)以上醫(yī)療器械或藥物臨床試驗(yàn)，且專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)符合項(xiàng)目要求，經(jīng)過(guò)GCP 培訓(xùn)，并在備案系統(tǒng)中完成研究團(tuán)隊(duì)及研究個(gè)人備案；②對(duì)設(shè)施設(shè)備條件要求：有試驗(yàn)場(chǎng)地（特別是大型儀器存放）、機(jī)構(gòu)現(xiàn)有儀器設(shè)備滿足項(xiàng)目要求（具有試驗(yàn)器械配套使用所需儀器、檢驗(yàn)/檢查設(shè)備符合方案要求、所有儀器設(shè)備校準(zhǔn)/檢驗(yàn)合格）。

1.1.2 試驗(yàn)器械及方案設(shè)計(jì)

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案中的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)流程設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)指標(biāo)的選定等在確定前與臨床醫(yī)生仔細(xì)確定，若為多中心開(kāi)展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，須確保每家參與中心都可以依照方案要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)方案應(yīng)對(duì)合并用藥、不良事件、嚴(yán)重不良事件記錄范圍做出規(guī)定，避免后期試驗(yàn)過(guò)程中各家中心存在記錄不一致或漏記現(xiàn)象的發(fā)生。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)盡量接近醫(yī)療器械技術(shù)指導(dǎo)原則，方案確定的過(guò)程中應(yīng)及時(shí)與省級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管部門(mén)及國(guó)家局醫(yī)療器械審評(píng)中心溝通，保證試驗(yàn)方案的依法依規(guī)性和科學(xué)性。多方溝通、充分評(píng)估是設(shè)計(jì)好臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵[6]。

1.1.3 監(jiān)管部門(mén)備案/審批

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)獲得以下部門(mén)的批準(zhǔn)。①列入需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄的，應(yīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準(zhǔn)；②列入需開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)夸浀钠渌R床試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)在申辦方所在地省、自治區(qū)、直轄市醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行備案；③涉及人類(lèi)遺傳資源使用的國(guó)際合作項(xiàng)目，應(yīng)獲得科技部人類(lèi)遺傳資源管理辦公室的批準(zhǔn)研究機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；④臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開(kāi)始前，必須獲得參與試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 試驗(yàn)開(kāi)展中

1.2.1 過(guò)程規(guī)范，方案依從

（1）召開(kāi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)。啟動(dòng)會(huì)內(nèi)容包括：臨床試驗(yàn)方案介紹、臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械介紹、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure,SOP)培訓(xùn)、試驗(yàn)記錄的要求、知情同意規(guī)范簽署以及醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范(good clinic practice,GCP)培訓(xùn)等[7]。啟動(dòng)會(huì)關(guān)鍵點(diǎn)包括：臨床試驗(yàn)方案培訓(xùn)時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)方案設(shè)計(jì)與臨床常規(guī)醫(yī)療的區(qū)別點(diǎn)，如入選標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品適應(yīng)證、術(shù)后隨訪時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室及影像檢查要求等；產(chǎn)品介紹也應(yīng)作為培訓(xùn)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行，包括該醫(yī)療器械的原理、適用范圍、產(chǎn)品性能、使用方法SOP、安裝要求、技術(shù)指標(biāo)以及與科室日常使用器械的區(qū)別。

（2）規(guī)范簽署知情同意書(shū)。簽署知情同意書(shū)規(guī)范簽署關(guān)鍵點(diǎn)包括：①受試者有行為能力時(shí)，務(wù)必其本人簽署，知情同意書(shū)簽署應(yīng)在篩選之前，并做到完全告知，使受試者充分理解；②知情同意書(shū)簽署過(guò)程應(yīng)在病歷系統(tǒng)中進(jìn)行記錄，確保知情過(guò)程可追溯；③簽署的知情同意書(shū)副本應(yīng)交給受試者，同時(shí)注意特殊人群的簽署要求；④應(yīng)保存所有患者知情同意書(shū)，包括篩選失敗患者；⑤簽署的知情同意書(shū)版本應(yīng)與倫理委員會(huì)批準(zhǔn)版本一致，新修訂知情同意書(shū)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，應(yīng)重新獲取受試者或其監(jiān)護(hù)人簽署[8-9]。

（3）全面收集試驗(yàn)所需信息。篩選受試者關(guān)鍵點(diǎn)包括：①篩選受試者應(yīng)在獲取受試者知情同意書(shū)之后；②研究者依從方案，認(rèn)真收集患者人口學(xué)資料，查問(wèn)病史，采集生命體征；檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢查項(xiàng)目應(yīng)齊全、不漏項(xiàng)；③篩選失敗患者應(yīng)在病歷中注明篩選失敗原因。

（4）依照方案要求入選受試者。入選受試者關(guān)鍵點(diǎn)包括：①確保所有受試者符合全部入選標(biāo)準(zhǔn)、不符合任一排除標(biāo)準(zhǔn)；②研究者調(diào)查患者病史，并對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)檢查，根據(jù)結(jié)果選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的患者為受試者，同時(shí)需要考慮受試者的依從性、對(duì)試驗(yàn)因素是否敏感等因素；③不得給受試者施加任何壓力，必須獲得知情同意才能入選試驗(yàn)，確保受試者或研究者使用器械方法符合方案及SOP 要求。

1.2.2 記錄完整，數(shù)據(jù)溯源

受試者相關(guān)信息記錄完整。要求病歷、病例報(bào)告表(case report form,CRF)記錄要準(zhǔn)確且完整，確保試驗(yàn)過(guò)程每個(gè)環(huán)節(jié)可溯源、評(píng)價(jià)指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)在醫(yī)院病歷中可溯源[10]。

病歷（門(mén)診病歷/住院病歷/研究病歷）應(yīng)記錄完整的受試者試驗(yàn)及診療信息，篩選期病歷記錄應(yīng)包含受試者基本信息、現(xiàn)病史、既往史、過(guò)敏史、合并用藥情況、疾病診斷、知情簽署情況、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像學(xué)檢查情況、入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)符合情況、各項(xiàng)評(píng)分結(jié)果等。若篩選失敗，應(yīng)記錄失敗理由。若篩選成功，應(yīng)繼續(xù)記錄隨機(jī)及醫(yī)療器械發(fā)放情況（如適用）。

隨訪時(shí)病歷應(yīng)包含受試者自上次隨訪至本次隨訪之間醫(yī)療器械使用情況、不良事件及嚴(yán)重不良事件情況（應(yīng)記錄完整的事件名稱、開(kāi)始時(shí)間、治療措施、嚴(yán)重程度評(píng)估、與醫(yī)療器械關(guān)系判斷、轉(zhuǎn)歸及結(jié)束時(shí)間）、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及影像學(xué)檢查情況、各項(xiàng)評(píng)分情況、合并用藥、評(píng)價(jià)結(jié)果等方案要求隨訪內(nèi)容。

CRF 記錄應(yīng)完整，并與原始文件一致，不應(yīng)存在空項(xiàng)或空頁(yè)。醫(yī)療器械及物資交接過(guò)程、啟動(dòng)會(huì)過(guò)程、知情同意過(guò)程、篩選過(guò)程、隨機(jī)過(guò)程、醫(yī)療器械發(fā)放-使用-回收全過(guò)程管理、醫(yī)療器械評(píng)價(jià)、不良事件/嚴(yán)重不良事件處理過(guò)程均應(yīng)有記錄，保證試驗(yàn)過(guò)程可溯源。

與醫(yī)療器械療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)相關(guān)的數(shù)據(jù)應(yīng)保證可溯源性，如受試者各項(xiàng)評(píng)分應(yīng)由受試者簽字確認(rèn)，試驗(yàn)相關(guān)信息應(yīng)在醫(yī)院HIS、LIS、PACTS等系統(tǒng)可溯源。應(yīng)保證CRF 中所有數(shù)據(jù)信息均可溯源[11]。

1.2.3 醫(yī)療器械流轉(zhuǎn)，全程監(jiān)管

醫(yī)療器械流轉(zhuǎn)過(guò)程包括運(yùn)輸、接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收與處理。全過(guò)程均應(yīng)留有記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)包含名稱、型號(hào)、規(guī)格、日期、產(chǎn)品批號(hào)或者序列號(hào)、數(shù)量等信息。接收、使用、廢棄、回收之間應(yīng)滿足數(shù)量上的邏輯關(guān)系。

原始記錄（原始病歷、醫(yī)療器械使用記錄、受試者日記卡）應(yīng)當(dāng)記錄試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用情況、試驗(yàn)用醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號(hào)、使用方法（如日期、時(shí)間、狀態(tài)等）與臨床試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)、說(shuō)明書(shū)、總結(jié)報(bào)告一致。確保每批次試驗(yàn)器械合格，試驗(yàn)儀器設(shè)備類(lèi)器械還應(yīng)保存合格證、安裝、維護(hù)等相關(guān)記錄[12]。

2 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)控常見(jiàn)問(wèn)題

2.1 臨床試驗(yàn)條件的合規(guī)性問(wèn)題

研究者資質(zhì)問(wèn)題主要包括以下五方面：①部分研究者未經(jīng)過(guò)GCP 培訓(xùn)，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)知識(shí)內(nèi)容不熟悉，難以保證高質(zhì)量完成臨床試驗(yàn)項(xiàng)目；②授權(quán)分工不合規(guī)，部分項(xiàng)目授權(quán)研究者中包括實(shí)習(xí)醫(yī)生、護(hù)士以及在讀研究生，其不具備開(kāi)展臨床試驗(yàn)資格；③需要人類(lèi)遺傳辦審批項(xiàng)目未經(jīng)批準(zhǔn)或批準(zhǔn)資料不完備；④試驗(yàn)開(kāi)始前未在國(guó)家級(jí)或省級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行備案，未獲取開(kāi)展臨床試驗(yàn)的備案表；⑤修正后方案未在國(guó)家級(jí)或省級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管部門(mén)重新備案，未獲得備案書(shū)。

2.2 知情同意問(wèn)題

知情同意書(shū)簽署問(wèn)題主要包括以下五方面：①受試者本人有行為能力時(shí)，存在家屬代簽情況，且未注明代簽原因；②不同文件受試者簽名筆跡不一致，簽署姓名與身份證姓名不一致；③知情同意過(guò)程未在醫(yī)院病歷記錄或醫(yī)院病歷記錄與實(shí)際不符；④知情同意書(shū)副本未交給受試者，受試者交通補(bǔ)助或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)貼未及時(shí)發(fā)放或無(wú)發(fā)放記錄；⑤受試者簽署知情同意書(shū)文本與倫理批準(zhǔn)不一致[13]。

2.3 臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程問(wèn)題

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的具體問(wèn)題見(jiàn)表1。

2.4 試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理問(wèn)題

試驗(yàn)用醫(yī)療器械的管理主要包括：試驗(yàn)用醫(yī)療器械的包裝及標(biāo)識(shí)、到貨驗(yàn)收、存儲(chǔ)、發(fā)放、使用、回收與銷(xiāo)毀、返還等相關(guān)內(nèi)容。試驗(yàn)用醫(yī)療器械管理常見(jiàn)問(wèn)題包括以下四方面：①試驗(yàn)用醫(yī)療器械無(wú)專(zhuān)人進(jìn)行管理，存在未保存試驗(yàn)器械出廠發(fā)貨時(shí)發(fā)貨單和快遞單的情況；②交接記錄、使用記錄發(fā)放和返還記錄填寫(xiě)不及時(shí)或記錄不全，可能出現(xiàn)邏輯矛盾現(xiàn)象；③試驗(yàn)用醫(yī)療器械運(yùn)輸條件、保存條件未進(jìn)行記錄，溫濕度記錄沒(méi)有及時(shí)記錄與導(dǎo)出存檔；④試驗(yàn)用醫(yī)療器械標(biāo)簽不符合要求，未粘貼臨床試驗(yàn)專(zhuān)用標(biāo)識(shí)[14]。

2.5 臨床試驗(yàn)文件管理問(wèn)題

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)文件是臨床試驗(yàn)運(yùn)行過(guò)程產(chǎn)生的最可靠的實(shí)證材料。其常見(jiàn)問(wèn)題包括以下四方面：①試驗(yàn)過(guò)程中，研究人員未及時(shí)整理研究者文件夾，導(dǎo)致研究者試驗(yàn)過(guò)程中缺乏依據(jù)性指導(dǎo)材料，或可能導(dǎo)致一手?jǐn)?shù)據(jù)資料缺失；②組長(zhǎng)單位或試驗(yàn)中心的倫理審查批件及會(huì)議簽到表、人類(lèi)遺傳辦審批書(shū)、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局或省藥品監(jiān)督管理局出具的臨床試驗(yàn)備案表等未及時(shí)收集并整理到機(jī)構(gòu)及研究者文件夾中；③研究團(tuán)隊(duì)中參研的研究者信息資料收集不全，存在缺少醫(yī)療器械GCP 培訓(xùn)證書(shū)、職業(yè)醫(yī)師證或職稱證的情況；④試驗(yàn)用器械風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告缺失或未按要求對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；⑤受試者篩選/入選表、受試者鑒認(rèn)表、完成試驗(yàn)受試者編碼信息資料不全[15]。

表1 臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程問(wèn)題

2.6 監(jiān)查、稽查問(wèn)題

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的監(jiān)查與稽查工作一般是由申辦者選擇的符合要求的監(jiān)查員來(lái)完成。監(jiān)查、稽查員人數(shù)以及監(jiān)查、稽查的頻次取決于臨床試驗(yàn)的復(fù)雜程度和參與試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)目。目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)查與稽查存在的問(wèn)題主要體現(xiàn)在以下三方面：①選派的監(jiān)查員未能按照監(jiān)查計(jì)劃執(zhí)行監(jiān)查，監(jiān)查力度和頻次與計(jì)劃不符合，很難保證試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量；②選派的監(jiān)查員專(zhuān)業(yè)能力欠缺，監(jiān)查報(bào)告多為標(biāo)準(zhǔn)化版本，不能依據(jù)項(xiàng)目特點(diǎn)核查出問(wèn)題，常存在檢查報(bào)告后補(bǔ)現(xiàn)象，與實(shí)際試驗(yàn)情況不相符，且監(jiān)查員工作不穩(wěn)定，常存在跳槽現(xiàn)象，可能會(huì)導(dǎo)致項(xiàng)目信息脫節(jié)或丟失；③監(jiān)查或稽查中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，未能及時(shí)跟進(jìn)整改情況，導(dǎo)致問(wèn)題不能及時(shí)整改或同類(lèi)問(wèn)題頻繁出現(xiàn)。

3 討論

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是醫(yī)療器械研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是驗(yàn)證產(chǎn)品上市前安全性和有效性的主要方法，是新醫(yī)療器械產(chǎn)品上市的重要組成部分，試驗(yàn)質(zhì)量直接影響產(chǎn)品命運(yùn)及患者的生命質(zhì)量。隨著我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理不斷規(guī)范，如何保證醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過(guò)程遵循依法原則、倫理原則和科學(xué)原則，確保完成的每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)有效、可靠規(guī)范，進(jìn)一步保障受試者的用械安全[16]，是臨床試驗(yàn)各方應(yīng)思考的問(wèn)題和努力的方向。如何結(jié)合各類(lèi)醫(yī)療器械的特異性，制定合理可行的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理流程也是今后實(shí)踐發(fā)展中需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題[17]。