原研醫(yī)療器械破解“東亞悖論”，“中國(guó)智造”引領(lǐng)全球“金標(biāo)準(zhǔn)”

陳月

近4厘米長(zhǎng)的“火鷹”支架通過直徑僅有毫米大小的創(chuàng)口，在影像引導(dǎo)下于心臟彎曲細(xì)小的人體血管內(nèi)游走，最終抵達(dá)體內(nèi)狹窄病灶位置。隨著預(yù)裝在支架上的球囊的緩慢膨脹，支架被完全打開，在細(xì)如發(fā)絲的鈷鉻合金支架桿上，近600個(gè)均勻分布的凹槽面向血管壁精準(zhǔn)定向釋放藥物，僅用同類產(chǎn)品1/3的藥劑量，就解決了支架植入后“低晚期血栓率”和“低血管再狹窄率”兩者難以兼顧這一困擾世界心血管介入領(lǐng)域十多年的重大難題。

2020年6月25日，在歐洲血運(yùn)重建大會(huì)（EuroPCR 2020）上，由上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司（下稱“微創(chuàng)”）原研制造的Firehawk（火鷹）冠脈雷帕霉素藥物靶向洗脫支架系統(tǒng)（下稱“火鷹”支架）TARGET AC臨床研究最新 3年隨訪結(jié)果發(fā)布，再次證實(shí)“火鷹”支架以全球所有藥物支架中最少的載藥劑量獲得了“金標(biāo)準(zhǔn)”療效，即僅用同類產(chǎn)品1/3的藥劑量，有效性呈現(xiàn)更高的治療趨勢(shì)的情況下，“火鷹”支架臨床治療的安全性更高。同時(shí)，“火鷹”支架3年后極晚期血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照產(chǎn)品相比更是下降了43%。

火鷹支架制造工藝示意圖。

這意味著，中國(guó)自主研發(fā)的心血管支架在療效與安全性上，已成為該領(lǐng)域的世界“領(lǐng)跑者”。

誰來阻擊“頭號(hào)殺手”

據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2019》披露，目前我國(guó)心血管病患者約3.3億，每5個(gè)成年人中就有1個(gè)罹患心血管疾病，每5例死亡中2例死于心血管疾病，堪稱人類健康的“頭號(hào)殺手”。

冠脈支架，是迄今為止人類對(duì)抗心血管病最管用的武器。幾十年來，世界各國(guó)的心血管醫(yī)生嘗試了各種方法與心血管病“斗智斗勇”。從1967年誕生的心臟搭橋技術(shù)，到十年后的首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成型術(shù)（PTCA），最終，金屬裸支架的誕生將即刻血管再狹窄率降低至25%以下。

但金屬裸支架本身有其局限性。從原理上來說，支架作為異物植入血管后，的確能夠?qū)⒀堋皳巍遍_，起到拓寬血管的作用。但另一方面，支架植入時(shí)會(huì)導(dǎo)致狹窄病變部位廣泛血管內(nèi)膜損傷，從而激發(fā)人體凝血反應(yīng)，患者由于血管內(nèi)膜平滑肌產(chǎn)生增生，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜過度修復(fù)，誘發(fā)血管晚期再狹窄的發(fā)生。

DES與TES理念對(duì)比圖

為了克服傳統(tǒng)金屬裸支架的這一弊病，藥物洗脫支架橫空出世。它的設(shè)計(jì)初衷是，讓金屬裸支架攜帶某種抑制血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖的藥物進(jìn)入冠脈植入支架的血管周圍組織，緩慢釋放藥物從而抑制血管內(nèi)膜的過度增加，預(yù)防血管的再次狹窄，以保持血管暢通，使得血管再狹窄發(fā)生率降低到10%～5%。

但很快，研究人員發(fā)現(xiàn)了早期開發(fā)的藥物支架有兩個(gè)嚴(yán)重缺陷，第一是所載藥物濃度偏高，不僅對(duì)血管內(nèi)膜上的平滑肌產(chǎn)生了抑制作用，過高的載藥濃度還會(huì)同樣抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖從而抑制了內(nèi)皮化的進(jìn)程。通俗來說就是，支架和人體組織在抗血小板藥物的作用下，遲遲無法融為一體，它所導(dǎo)致的結(jié)果就是誘發(fā)晚期支架血栓，而支架血栓一旦發(fā)生，致死率則高達(dá)40%～50%。為了防止支架血栓的發(fā)生，需要長(zhǎng)期使用雙重抗血小板治療，不僅增加患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)期雙重抗血小板治療還會(huì)導(dǎo)致像消化道和顱內(nèi)致命出血等晚期嚴(yán)重不良事件。第二早期開發(fā)的藥物支架有嚴(yán)重缺陷，聚合物載體永遠(yuǎn)留在體內(nèi)會(huì)引起血管的慢性炎癥，導(dǎo)致晚期支架血栓和再狹窄的發(fā)生。

為應(yīng)對(duì)晚期支架血栓風(fēng)險(xiǎn)，通?；颊咴谥踩胨幬镏Ъ芎?，需要服用12個(gè)月甚至更久的雙抗藥物進(jìn)行抗血小板治療，每年至少花費(fèi)近萬元。更重要的是，長(zhǎng)期服用雙抗藥物，會(huì)對(duì)患者的消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及皮膚造成損傷，一旦忘記服藥，可能會(huì)導(dǎo)致支架血栓的發(fā)生，對(duì)身體造成致命危害。

是否能夠創(chuàng)造出這樣一種“完美”的藥物支架，在保持藥物洗脫支架“低再狹窄率”特性的同時(shí)，又能夠?qū)崿F(xiàn)如普通金屬裸支架一般的“極低晚期血栓率”？這成為近十年來全球心血管專家積極求索的目標(biāo)。

來自亞洲的破局者

數(shù)年前，當(dāng)這個(gè)難題擺在全世界的心血管介入領(lǐng)域研究者面前時(shí)，很少有人會(huì)想到，這個(gè)難題的破局者會(huì)是一家來自于中國(guó)的醫(yī)療器械企業(yè)。2014年，微創(chuàng)歷時(shí)8年研發(fā)的火鷹藥物靶向洗脫支架在國(guó)內(nèi)獲批上市。

所謂藥物靶向洗脫支架，就是在朝著血管壁這一側(cè)的金屬裸支架表面通過激光進(jìn)行刻槽，將藥物和可吸收聚合物精準(zhǔn)點(diǎn)灌在金屬槽內(nèi)。當(dāng)支架抵達(dá)狹窄血管病變區(qū)并釋放后，藥物向平滑肌細(xì)胞“定向定時(shí)定量”精準(zhǔn)釋放，以抑制平滑肌增生，防止血管發(fā)生再狹窄。與此同時(shí)，支架與血流接觸的其他面則因?yàn)闆]有載藥，能夠?qū)崿F(xiàn)支架梁的內(nèi)皮化快速愈合，極大降低了晚期血栓的發(fā)生概率。凹槽內(nèi)的可吸收聚合物經(jīng)過一定的時(shí)間完全被吸收，這個(gè)時(shí)候藥物支架完全就是一個(gè)普通金屬支架，避免普通藥物支架由于聚合物永久留在體內(nèi)引發(fā)血管慢性炎癥導(dǎo)致晚期不良事件發(fā)生，極大地增加了安全性。

微創(chuàng)首席技術(shù)官羅七一回憶，2006年，公司下定決心立項(xiàng)，并提出了“靶向藥物洗脫支架（TES）”這一全新理念?！跋啾容^而言，這是最為艱難的一條路，很多企業(yè)都認(rèn)為成本過高、技術(shù)實(shí)現(xiàn)難度巨大，風(fēng)險(xiǎn)極高，但我們認(rèn)為它可能是值得盡最大努力去嘗試的‘魚與熊掌兼得的最佳方案。”

也確實(shí)如羅七一預(yù)料的那樣，“火鷹”支架的研發(fā)之路可謂是“荊棘密布”。要在頭發(fā)絲粗細(xì)的鈷鉻合金絲上刻出近600個(gè)微槽;既要保證支架的支撐力又要保證通過血管時(shí)的柔順性，更要精確控制藥物的載量和釋放速率……很多時(shí)候，想法有了，但苦于沒有標(biāo)準(zhǔn)加工設(shè)備，也沒有現(xiàn)成工藝可以使用，不得不從最原始的機(jī)器研發(fā)開始做起。

但從另一個(gè)角度來看，“火鷹”支架誕生于中國(guó)、誕生于微創(chuàng)也并非巧合——在過去近十年的時(shí)間里，一系列針對(duì)東亞急性冠脈綜合征人群的研究顯示，黃皮膚黑眼睛的亞洲人一直被視為“低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)與高出血風(fēng)險(xiǎn)”的典型人群。

曾有研究顯示，約有60%的亞洲人體內(nèi)某種藥物代謝酶的活性低于正常水平，他們?cè)谥踩雮鹘y(tǒng)藥物洗脫支架并服用氯吡格雷后，并不能生成足夠的抗血小板活性代謝產(chǎn)物，從而對(duì)血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加500%?！盎瘊棥钡恼Q生打破了這一“東方人魔咒”。對(duì)于東亞患者來說，選擇“火鷹”支架將可以避免長(zhǎng)時(shí)間服用雙抗藥物帶來的超高血栓風(fēng)險(xiǎn)，不僅對(duì)患者更安全，也為各國(guó)醫(yī)保系統(tǒng)節(jié)省了大量費(fèi)用。

火鷹支架藥物噴涂模擬示意圖。

“中國(guó)智造”用臨床數(shù)據(jù)證明全球“金標(biāo)準(zhǔn)”療效

“火鷹”支架的臨床價(jià)值是多重的?！盎瘊棥敝Ъ艿某霈F(xiàn)，也讓世界開始重新評(píng)估中國(guó)的醫(yī)療器械制造行業(yè)。

2018年9月，世界頂級(jí)權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（《The Lancet》）全文刊登了“火鷹”支架TARGET AC臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，“火鷹”支架以全世界最低的藥物搭載量，實(shí)現(xiàn)了同等療效，安全性大幅增加。這是《柳葉刀》創(chuàng)刊近200年來首次出現(xiàn)來自中國(guó)醫(yī)療器械的國(guó)際多中心對(duì)照研究結(jié)果?！爸袊?guó)智造”的“火鷹”支架終以令人信服的海量臨床數(shù)據(jù)成為全球新一代心臟支架行業(yè)“金標(biāo)準(zhǔn)”的引領(lǐng)者。

截至目前，“火鷹”支架已經(jīng)進(jìn)入全球近40個(gè)國(guó)家和地區(qū)的2200余家醫(yī)院，即便是在介入技術(shù)發(fā)展更早的歐美國(guó)家，它依然能夠憑借自己的獨(dú)創(chuàng)特性贏得令人尊敬的一席之地。

微創(chuàng)創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官常兆華博士表示：“我們衷心希望在‘火鷹這一全球頂尖性能和質(zhì)量的冠脈支架在國(guó)內(nèi)大規(guī)模推廣使用后，隨著其長(zhǎng)期優(yōu)良醫(yī)療效能的越來越廣泛的被確認(rèn)和被感知，使用‘中國(guó)造的中國(guó)患者能逐漸認(rèn)識(shí)到自己其實(shí)已經(jīng)在享受國(guó)際一流品質(zhì)的醫(yī)療產(chǎn)品，并進(jìn)而悄然幫助國(guó)人提振對(duì)國(guó)產(chǎn)醫(yī)療產(chǎn)品的信心和好感度;也希望借助‘火鷹這一代表世界最復(fù)雜和最尖端支架制造技術(shù)的產(chǎn)品在全球尤其是歐美國(guó)家的推廣應(yīng)用和長(zhǎng)期臨床科學(xué)數(shù)據(jù)的全面呈現(xiàn)，能讓大家更加深刻地認(rèn)識(shí)到在全球科技競(jìng)爭(zhēng)中，中國(guó)高性能醫(yī)療器械企業(yè)也有機(jī)會(huì)站在全球制造業(yè)創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈和價(jià)值鏈的頂端?！?/p>