涉及兒童臨床科研項(xiàng)目的倫理審查要素探討*

趙 博，趙瓊姝，李志剛，劉錦鈺，袁 靜，梁 頔，聶 菁，鄭 博，邰 雋

(國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院科研處，北京 100045,xiaoxue_zhao@163.com)

倫理審查是國(guó)際通行的控制研究風(fēng)險(xiǎn)和保障受試者合法權(quán)益的重要手段，通過(guò)對(duì)研究方案的合理性、風(fēng)險(xiǎn)-受益比分析，知情同意、受試者與隱私的保護(hù)等環(huán)節(jié)的審查，給予受試者全面的保護(hù)，促進(jìn)臨床研究規(guī)范地開(kāi)展[1]。

國(guó)際上早在20世紀(jì)40年代就開(kāi)始制定關(guān)于醫(yī)學(xué)研究的倫理規(guī)范文件，如《紐倫堡法典》《赫爾辛基宣言》及《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》等，文件涉及了人體作為受試對(duì)象參與生物醫(yī)學(xué)研究的倫理原則和準(zhǔn)則。而我國(guó)醫(yī)學(xué)倫理審查工作起步較晚，1998年原國(guó)家衛(wèi)生部制定《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》明確提出，開(kāi)展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究和相關(guān)技術(shù)應(yīng)用活動(dòng)的機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立倫理委員會(huì)，這是我國(guó)衛(wèi)生行政部門(mén)首次以法規(guī)形式提出建立倫理委員會(huì)。2007年原國(guó)家衛(wèi)生部出臺(tái)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》,對(duì)倫理委員會(huì)設(shè)立、倫理審查、監(jiān)督管理及法律責(zé)任等方面提出了明確要求。為了進(jìn)一步規(guī)范科研倫理審查工作，2016年原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)修訂了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，該辦法從原來(lái)的三十條增加到五十條[2]，標(biāo)志著我國(guó)生物醫(yī)學(xué)倫理的審查工作取得了重要的進(jìn)步。

兒童作為弱勢(shì)群體之一，正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，對(duì)治療措施的耐受性較差、藥物代謝的速度較慢，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng),留下后遺癥，影響其成年后的生活質(zhì)量，因此兒童臨床科研項(xiàng)目的倫理審查需要給予更多的關(guān)注。筆者認(rèn)為，涉及兒童臨床科研項(xiàng)目的倫理審查，除了遵循醫(yī)學(xué)倫理基本原則外，還要充分考慮兒童的特殊性，保障兒童在臨床科研項(xiàng)目中的合法權(quán)益，提升我國(guó)兒科臨床科學(xué)研究的水平。

1 兒童臨床科研項(xiàng)目倫理審查的重要性

當(dāng)前不同國(guó)家涉及兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查不盡相同，尚沒(méi)有統(tǒng)一的指南或規(guī)范，如歐洲兒科專(zhuān)家聯(lián)合會(huì)的倫理學(xué)工作組認(rèn)為9歲及以上的兒童能夠理解研究風(fēng)險(xiǎn)和益處，而歐盟兒科藥物試驗(yàn)倫理的指南提出，7歲以上的兒童能夠同意或拒絕參加醫(yī)學(xué)研究[3]。在我國(guó)尚沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)兒童的倫理審查相關(guān)指導(dǎo)性文件或共識(shí)，且不同地區(qū)生物醫(yī)學(xué)倫理的管理水平也各不相同，因此，如何規(guī)范兒童臨床科研項(xiàng)目的倫理審查工作，提升審查水平，逐漸得到政府及社會(huì)的高度重視。

1.1 保障受試兒童合法權(quán)益

《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[2]第一條明確指出, 倫理審查目的是為了保護(hù)人的生命和健康, 維護(hù)人的尊嚴(yán), 尊重和保護(hù)受試者的合法權(quán)益。與成人相比，兒童具有一些特殊性，如疾病譜差異、器官功能發(fā)育不完全、心理發(fā)育不成熟等，兒童參加臨床科研項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于成人，倫理審查往往更加嚴(yán)格。兒童倫理審查重點(diǎn)是成人研究中不?？紤]的風(fēng)險(xiǎn)，如恐懼、疼痛、與父母家庭分離及對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響等[4]。此外，兒童倫理審查更加關(guān)注受試兒童的特殊保護(hù)，研究中要涉及及時(shí)必要的糾正或保護(hù)措施，減少對(duì)家庭及社會(huì)帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。因此，開(kāi)展兒童臨床科研項(xiàng)目倫理審查有助于保護(hù)受試兒童的身心安全，維護(hù)其合法權(quán)益，避免研究過(guò)程中可能給受試兒童帶來(lái)的傷害。

1.2 規(guī)范兒童臨床科研項(xiàng)目

人體試驗(yàn)過(guò)程中可能存在很多干擾因素和倫理問(wèn)題，為化解沖突、克服干擾,一方面依賴于研究者自我約束，另一方面是對(duì)研究者加以他律,而倫理審查是他律的一個(gè)切實(shí)可行的約束機(jī)制[6]。與成人相比，兒童臨床科研項(xiàng)目倫理審查工作更為復(fù)雜，常常涉及受試兒童及其家庭知情同意、風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估、特殊保護(hù)及追蹤審查等。因此，開(kāi)展兒童倫理審查工作，一方面有助于規(guī)范臨床科研項(xiàng)目，盡可能避免兒童暴露在不必要的風(fēng)險(xiǎn)中，確保研究方案的科學(xué)性、合理性及可行性，提高兒童臨床科研項(xiàng)目的研究水平；另一方面有助于強(qiáng)化研究者的倫理意識(shí)，提高其倫理素養(yǎng)水平，對(duì)科研項(xiàng)目的執(zhí)行具有良好的促進(jìn)作用，增強(qiáng)研究者對(duì)研究方案的執(zhí)行力和依從性，為機(jī)構(gòu)開(kāi)展更多臨床科學(xué)研究創(chuàng)造良好的倫理氛圍[7]。

2 兒童臨床科研項(xiàng)目倫理審查的特殊性

臨床科研項(xiàng)目是指以患者為研究對(duì)象，探討疾病發(fā)生、發(fā)展和康復(fù)的規(guī)律，提高疾病診治能力、治療效果和預(yù)防措施等，達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的[8]。開(kāi)展兒童臨床科研項(xiàng)目倫理審查過(guò)程中，要充分結(jié)合兒童臨床科研項(xiàng)目的特殊性與“同意”的特殊性，以動(dòng)態(tài)的眼光對(duì)兒童臨床科研項(xiàng)目進(jìn)行倫理審查，以確保兒童的健康及合法權(quán)益。

2.1 兒童臨床科研項(xiàng)目的特殊性

兒童不是成人的 “縮小版”，成人臨床科研結(jié)果常常不能直接應(yīng)用于兒童群體，而研究?jī)和膊“l(fā)生、發(fā)展及演變過(guò)程，提高疾病防治水平，對(duì)維護(hù)兒童健康具有重要意義。兒童臨床科研項(xiàng)目具有一定特殊性，一方面兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，各系統(tǒng)器官發(fā)育尚不成熟，兒童的體重、解剖生理特點(diǎn)及功能代謝等方面與成人存在較大差別，兒童的耐受性較差，且發(fā)生不良反應(yīng)的概率明顯高于成人[9]；另一方面兒童的心理發(fā)育不夠成熟，且個(gè)體間也存在一定差異性，尚無(wú)足夠的能力識(shí)別及應(yīng)對(duì)臨床研究中可能發(fā)生的不利因素和維護(hù)自身合法權(quán)益。因此，與成人相比,兒童臨床科研項(xiàng)目具有更高的風(fēng)險(xiǎn)，兒童作為臨床研究受試者更敏感、更容易受到傷害[10]，需要給予更多的關(guān)注與保護(hù)。

2.2 兒童臨床科研項(xiàng)目“同意”的特殊性

知情同意是涉及人的醫(yī)學(xué)研究應(yīng)當(dāng)遵循的重要倫理原則之一，研究者在開(kāi)展臨床科研項(xiàng)目前應(yīng)當(dāng)獲得受試者自主決定簽署的書(shū)面知情同意書(shū)或口頭知情同意。知情同意主要涉及信息、理解和自愿3個(gè)要素，即在獲得知情同意的過(guò)程中應(yīng)注意遵循完全告知、充分理解和自主選擇[11]。由于兒童生理、心理發(fā)育不夠成熟,尚無(wú)足夠的能力充分理解知情同意書(shū)的相關(guān)內(nèi)容，因此在臨床科研項(xiàng)目中招募兒童作為受試者時(shí)，就不傷害原則而言，“同意”視為倫理上恰當(dāng)?shù)姆绞絒12]?！吨腥A人民共和國(guó)民法通則》[13]規(guī)定：不滿8周歲的未成年人是無(wú)民事行為能力人, 由其法定代理人代理民事活動(dòng)；8周歲及以上的未成年人是限制民事行為能力人, 可以進(jìn)行與其年齡、智力相適應(yīng)的民事活動(dòng), 其他民事活動(dòng)由其法定代理人代理, 或者征得其法定代理人的同意；16周歲以上不滿18周歲的未成年人, 以自己的勞動(dòng)收入為主要生活來(lái)源的, 視為完全民事行為能力人；18周歲以上的公民是成年人, 具有完全民事行為能力, 可以獨(dú)立進(jìn)行民事活動(dòng), 是完全民事行為能力人。因此，在開(kāi)展兒童臨床科研項(xiàng)目過(guò)程中，要充分考慮兒童臨床科研項(xiàng)目“同意”的特殊性，針對(duì)不同年齡段受試兒童的特點(diǎn)、認(rèn)知水平高低、研究類(lèi)型及研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)等，獲得受試兒童或其父母/法定監(jiān)護(hù)人的“同意”。

3 涉及兒童臨床科研項(xiàng)目的倫理審查要素

目前臨床科研項(xiàng)目審查主要分為三類(lèi)，第一類(lèi)是由各級(jí)科技管理部門(mén)批準(zhǔn)的科研項(xiàng)目，該項(xiàng)目已通過(guò)課題評(píng)審專(zhuān)家的層層篩選，研究方案的科學(xué)性較強(qiáng)；第二類(lèi)是各種機(jī)構(gòu)委托的科研項(xiàng)目，該項(xiàng)目委托方設(shè)有明確的委托內(nèi)容，研究方案的科學(xué)性參差不齊；第三類(lèi)是機(jī)構(gòu)內(nèi)自發(fā)組織的科研項(xiàng)目，多屬于探索性項(xiàng)目，研究方案的科學(xué)性較為欠缺。因此，機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)應(yīng)加大對(duì)委托課題和自發(fā)課題的審查力度，規(guī)范科研項(xiàng)目的執(zhí)行，保障受試兒童的健康及合法權(quán)益。

3.1 兒童臨床科研項(xiàng)目方案的倫理審查要素

兒童臨床科研項(xiàng)目方案的倫理審查要嚴(yán)格遵循世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《赫爾辛基宣言》中涉及人體對(duì)象醫(yī)學(xué)研究的道德原則，還應(yīng)重點(diǎn)審查以下幾個(gè)方面：首先，研究方案的科學(xué)性和合理性，涉及兒童的臨床研究必須遵循公認(rèn)的科學(xué)原則，須建立在科學(xué)文獻(xiàn)和既往研究的基礎(chǔ)上，研究方案的設(shè)計(jì)及實(shí)施進(jìn)行充分清晰地說(shuō)明和論證，兒童受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)恰當(dāng)、公正，滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最小受試者數(shù)量，避免更多的兒童暴露于研究風(fēng)險(xiǎn)。其次，研究目的的必要性，研究是否滿足兒童的健康需要和優(yōu)先需要，且研究不能由其他群體中替代實(shí)施，公平地選擇兒童受試者。再次，研究所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)/負(fù)擔(dān)最小化原則，研究過(guò)程中可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)程度與研究預(yù)期受益應(yīng)控制在合理范圍之內(nèi)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)/負(fù)擔(dān)超過(guò)預(yù)期受益，或已得到明確結(jié)果的結(jié)論性證據(jù)，須重新評(píng)估研究是否需要繼續(xù)進(jìn)行或修改等。最后，兒童作為特殊人群，應(yīng)給予特殊保護(hù)措施，如追蹤審查、雙重同意程序、研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告及建立多方協(xié)作的受試兒童保護(hù)機(jī)制[14-15]等措施，且研究不應(yīng)涉及利益沖突及社會(huì)輿論風(fēng)險(xiǎn)，確保兒童的合法權(quán)益。

3.2 兒童臨床科研項(xiàng)目“同意書(shū)”的倫理審查要素

第一個(gè)要素:“同意”信息的完整性。根據(jù)《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等相關(guān)指南及辦法，研究者必須向受試者說(shuō)明臨床研究的詳細(xì)情況，知情同意書(shū)應(yīng)當(dāng)包含必要、完整的信息，并用受試者能夠理解的語(yǔ)言、文字或圖片等進(jìn)行描述。對(duì)無(wú)行為能力、限制行為能力的受試者，研究者應(yīng)當(dāng)獲得其法定代理人或監(jiān)護(hù)人的書(shū)面知情同意書(shū)。由于兒童認(rèn)知能力存在一定局限性，兒童“同意書(shū)”應(yīng)重點(diǎn)審查以下幾個(gè)方面：①研究?jī)?nèi)容的完整性，主要包括研究目的、方法、步驟、流程及時(shí)限等研究方案的主要內(nèi)容，還應(yīng)包括研究機(jī)構(gòu)及研究者的資質(zhì)及基本信息等，使得兒童或其父母/法定監(jiān)護(hù)人全面了解研究?jī)?nèi)容；②研究風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期受益，作為倫理審查工作中的重點(diǎn)，主要涉及受試兒童參與臨床研究過(guò)程中可能面臨的已知或未知的不適、風(fēng)險(xiǎn)、后果及后期影響，所獲得直接或潛在的預(yù)期受益等，該部分內(nèi)容描述應(yīng)通俗易懂，保證內(nèi)容的完整性，以便兒童或其父母/法定監(jiān)護(hù)人充分理解；③保密范圍及保護(hù)措施，主要包含受試兒童相關(guān)數(shù)據(jù)及個(gè)人資料的保密范圍、研究過(guò)程中采取的保護(hù)措施等，以保障受試兒童人身及數(shù)據(jù)安全；④受試兒童的權(quán)利，如自愿參加、隨時(shí)退出、同意或不同意、研究給予的報(bào)酬、損害事件發(fā)生時(shí)可能獲得的賠償、獲得“同意書(shū)”等，確保受試兒童的合法權(quán)益。

第二個(gè)要素:“同意”的能力。如上所述，根據(jù)《中華人民共和國(guó)民法通則》的相關(guān)規(guī)定，未成年人可分為8歲以下、8～16歲、16～18歲三個(gè)階段，不同年齡段的兒童應(yīng)根據(jù)其身體及心理發(fā)育情況進(jìn)行“區(qū)別對(duì)待”。對(duì)于8歲以下的受試兒童，因其無(wú)民事行為能力，尚不具備“同意”的能力，應(yīng)由其監(jiān)護(hù)人或法定代理人代表；對(duì)于8～16歲的受試兒童，一方面可以借助一些臨床研究能力評(píng)估工具，對(duì)兒童“同意”的能力進(jìn)行評(píng)估，確定受試兒童是否具有“同意”的資質(zhì)；另一方面構(gòu)建兒童共享決策同意過(guò)程，尊重兒童參與研究的自主決策，即應(yīng)征求兒童本人對(duì)是否參與研究的意見(jiàn)[12]；對(duì)于16～18歲的受試兒童，以自己的勞動(dòng)收入為主要生活來(lái)源的，視為完全民事行為能力人，已經(jīng)具備了“同意”的能力，應(yīng)尊重和保障兒童的自主決定權(quán)，履行“同意”程序。因此，在兒童臨床科研項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程中，“同意”是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，應(yīng)貫穿整個(gè)臨床科研的各個(gè)階段，根據(jù)受試兒童年齡的差異，設(shè)計(jì)不同版本的“同意書(shū)”，其內(nèi)容要通俗易懂，可用圖畫(huà)、圖片等方式，并使用兒童能理解的語(yǔ)言文字進(jìn)行描述，確保兒童及其監(jiān)護(hù)人或法定代理人能正確理解“同意書(shū)”的相關(guān)內(nèi)容。

第三個(gè)要素:“同意”的決定。在開(kāi)展兒童科研項(xiàng)目過(guò)程中，在充分告知研究?jī)?nèi)容及風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，要取得兒童監(jiān)護(hù)人或法定代理人的“同意”結(jié)果，還要充分尊重兒童自身的意愿，并使兩者意見(jiàn)一致，保證其參加臨床科研項(xiàng)目的真正意愿，避免來(lái)自研究者、監(jiān)護(hù)人或法定代理人任何形式的誘導(dǎo)等。一般情況下，兒童受試者明確表示不愿意或不同意參加臨床科研項(xiàng)目，都應(yīng)該得到充分尊重，不參加該項(xiàng)研究。但在以下兩種情況下，經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)特別批準(zhǔn)，父母或法定代理人可以不顧兒童的反對(duì)，接受醫(yī)生讓兒童參加臨床研究的決定[16]：①需要得到的治療在非研究狀態(tài)下不能獲得，且在當(dāng)前醫(yī)學(xué)環(huán)境下沒(méi)有更好的替代療法；②涉及的疾病是致命的，研究干預(yù)有期望維持或延續(xù)兒童的生命，且在當(dāng)前醫(yī)學(xué)環(huán)境下沒(méi)有更滿意的替代療法。盡管如此，倫理委員會(huì)仍要確認(rèn)受試兒童將從臨床科研項(xiàng)目中受益，且研究風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于預(yù)期受益來(lái)說(shuō)是合理的。

第四個(gè)要素:“同意書(shū)”的簽署。兒童“同意書(shū)”的簽署，應(yīng)充分考慮兒童受試者的年齡、心理狀況及風(fēng)險(xiǎn)獲益情況，“同意書(shū)”分為兒童版和成人版。根據(jù)《中華人民共和國(guó)民法通則》規(guī)定，即8歲以上的兒童是限制民事行為能力人，可以進(jìn)行與其年齡、智力相適應(yīng)的民事活動(dòng)。對(duì)于8歲以上參加臨床科研項(xiàng)目的受試兒童，研究者應(yīng)當(dāng)使用兒童能夠理解的方式告知，結(jié)合美國(guó)“最小風(fēng)險(xiǎn)原則”，簽署“同意書(shū)”。當(dāng)研究風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)最低風(fēng)險(xiǎn)，受試兒童產(chǎn)生直接獲益，需要父母一方與受試兒童簽署“同意書(shū)”。當(dāng)研究風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)最低風(fēng)險(xiǎn)，且受試兒童不能直接獲益，需要父母雙方與受試兒童共同簽署“同意書(shū)”，除非父母一方死亡、無(wú)行為能力或僅由一方具有監(jiān)護(hù)兒童的法律責(zé)任[17]。對(duì)于8歲以下的受試兒童，根據(jù)研究風(fēng)險(xiǎn)獲益情況，由倫理委員會(huì)決定由父母雙方或一方簽署“同意書(shū)”?！巴鈺?shū)”應(yīng)至少簽署2份，分別由受試兒童父母和研究機(jī)構(gòu)各保存一份。

4 結(jié)語(yǔ)

開(kāi)展涉及兒童臨床科研項(xiàng)目有助于推動(dòng)醫(yī)學(xué)科技發(fā)展的進(jìn)程，也是使得兒童受益于醫(yī)學(xué)科技成果的有效途徑[9]。涉及兒童臨床科研項(xiàng)目的倫理審查要素主要包括研究的必要性、方案的科學(xué)性和合理性、研究所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)/負(fù)擔(dān)最小化原則，特別是在兒童“同意”的方面，要充分考慮受試兒童的年齡及其自身心智發(fā)育情況，尊重兒童自身的意愿。兒童屬于弱勢(shì)群體之一，參與臨床科研項(xiàng)目應(yīng)給予相應(yīng)特殊保護(hù)，如健全兒童權(quán)益保護(hù)的法律法規(guī)、嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告、建立機(jī)構(gòu)內(nèi)部保護(hù)體系等[18-19]，確保兒童受試者的合法權(quán)益。未來(lái)應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)法規(guī)政策等，不斷規(guī)范與完善兒童臨床科研項(xiàng)目倫理審查的工作，真正保障兒童的健康權(quán)益，保證臨床研究的質(zhì)量，最終促進(jìn)兒科醫(yī)學(xué)的發(fā)展。