減重藥物的研究進展

倪文騏，朱峰，呂曉川

(中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，超重和肥胖是指可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積，常用體質指數(shù)(BMI)來進行界定和分級，BMI≥25 kg/m2時為超重，BMI≥30 kg/m2時為肥胖。2003年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南(試用)》提出以BMI≥24 kg/m2為中國成人超重的界限，以BMI≥28 kg/m2為中國成人肥胖的界限[1]。WHO最新的數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內逾19億成年人超重，其中超過6.5億人肥胖[2]。肥胖與血脂異常、高血壓、2型糖尿病(T2DM)等相關。減重可以有效改善上述病癥或降低患病風險。

肥胖癥主要有生活方式干預、藥物治療和減重手術[3]三種治療方法。生活方式干預是首選，同時也是藥物治療和減重手術治療的基礎。生活方式干預往往起效慢，且需要有很強的意志力。而減重手術雖有立竿見影的效果，但面臨術后嚴重并發(fā)癥的風險和昂貴的手術費用[4]，使得大多數(shù)肥胖癥患者望而卻步。因此，減重藥物在治療肥胖癥中扮演了重要的角色。本文對美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的可長期應用(>12周)的減重藥物及未來具有上市潛力的減重藥物進行綜述。

1 已退市的減重藥物

減重藥物的安全性問題不容忽視，很多減重藥物因為嚴重的安全風險而撤市。綿羊甲狀腺提取物因能導致心律失常和死亡而被禁止使用；二硝基酚(dinitrophenol)因會引發(fā)致命的體溫過高、粒細胞缺乏癥和白內障于1938年被禁止使用；芬氟拉明(fenfluramine)和右芬氟拉明(dexfenfluramine)由于心臟毒性和肺動脈高壓風險于1997年一同撤市；西布曲明(sibutramine)由于心血管終點事件的風險增加于2010年撤市[5]；利莫那班(rimonabant)由于其顯著的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，如癲癇發(fā)作、抑郁、焦慮、失眠、攻擊性和自殺傾向于2008年撤市[6]。氯卡色林(lorcaserin)由于會增加癌癥(包括胰腺癌、結直腸癌和肺癌等)的發(fā)生風險于2020年2月被要求撤市[7]。

2 現(xiàn)有批準上市的減重藥物

2.1 奧利司他(orlistat) 1999年奧利司他(120 mg)作為減重處方藥(Xenical?)獲美國FDA批準，2007年奧利司他(60 mg)被美國FDA批準為非處方藥(Alli?)。同時它也是目前我國唯一的合法減重藥物。奧利司他是一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它能夠特異性地與胃和胰脂肪酶的絲氨酸殘基結合，使脂肪酶失活，而不能將食物中的脂肪(主要是三酰甘油)分解為游離脂肪酸和單?；视?，阻礙了脂肪在消化道的吸收，通?？墒怪镜奈諟p少30%，從而使體質量下降[8]。

一個納入17項RCTs研究共10 435人的薈萃分析結果顯示，用藥至少1年后，奧利司他(120 mg)組體質量比安慰劑組平均多減輕3.07 kg (95%CI：2.37～3.76,P<0.001)。此外，與安慰劑組對比，奧利司他可使肥胖或超重人群的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)降低，并大大降低糖尿病的發(fā)病率，同時還有輕微降低收縮壓(SBP)的作用[9]。

對比中樞性食欲抑制劑，奧利司他的安全性較高，即使超劑量服用也未見明顯的毒性反應。常見的不良反應為胃腸道反應(包括脂肪瀉、腹脹、腹痛、大便緊急感、大便失禁、油性斑點等)，給用藥者(尤其是司機或需要長時間辦公的人士)帶來了不少的困擾。不過這些胃腸道反應通常是輕度和一過性的，低脂飲食可顯著減輕胃腸道反應。長期服用奧利司他會抑制脂溶性維生素的吸收，可使用復合維生素片來補充。此外，奧利司他與一些藥物(尤其是治療窗窄的藥物)的相互作用也需要引起重視，如與華法林或其他抗凝藥物合用時，應監(jiān)測患者的國際標準化比值(INR)，注意出血情況；與環(huán)孢素合用時會降低它的血藥濃度，應加強血藥濃度監(jiān)測，調整用量；與抗癲癇藥苯妥英鈉、硫噴妥鈉等抗癲癇藥合用時，應注意可能引起驚厥；與左甲狀腺素合用，可降低它的血藥濃度，應監(jiān)測甲狀腺功能變化；與抗心律失常藥胺碘酮、普羅帕酮合用，應注意可能引起心律失常[8]。關于奧利司他與結腸癌的關系，目前的研究并未證實其與結腸癌有密切的聯(lián)系[10]。2009年美國FDA提示奧利司他可能會引起嚴重肝損傷，但沒有足夠的證據(jù)證實奧利司他與肝損傷的必然聯(lián)系[11]，盡管如此，這仍然需要我們保持警惕，并長期監(jiān)測。

2.2 芬特明/托吡酯(phentermine/topiramate) 芬特明是1959年美國FDA批準的短期治療肥胖的食欲抑制劑，主要通過加強去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)的釋放來產生抑制食欲的作用。托吡酯于1996年被批準用于治療癲癇，并于2004年被批準用于治療偏頭痛，托吡酯減重的確切機制尚不明確，可能是通過調節(jié)γ-氨基丁酸(GABA)受體、抑制碳酸酐酶和拮抗谷氨酸來實現(xiàn)的[12]。VIVUS公司將芬特明和托吡酯聯(lián)用，不但可以減少兩種藥物的用量，而且比單獨使用效果更好，不良反應更小。芬特明/托吡酯控釋膠囊Qsymia?于2012年在美國批準上市。

一個納入2項RCTs研究共2 985人的薈萃分析結果顯示，用藥至少1年后，芬特明/托吡酯(15 mg/92 mg)組體質量比安慰劑組平均多減輕9.77 kg (95%CI：7.81～11.73,P<0.001)。此外，對比安慰劑組，芬特明/托吡酯能降低HbA1c、FPG、三酰甘油(TG)和SBP，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，但是會加快心率(HR)[9]。

芬特明/托吡酯常見的不良反應是口干、頭暈、便秘、失眠、味覺障礙和感覺異常。鑒于芬特明的結構類似苯丙胺，長期服用易產生身體或心理上的依賴，應注意避免藥物濫用。由于托吡酯會增加新生兒唇腭裂風險，F(xiàn)DA已將芬特明/托吡酯歸為妊娠毒性X級藥物，禁用于已妊娠或即將妊娠的婦女[12]。

2.3 安非他酮/納曲酮(bupropion/naltrexone) 安非他酮是一種選擇性NE和DA再攝取抑制劑，主要用于治療抑郁癥、季節(jié)性情緒失調和輔助戒煙。安非他酮能促進大腦弓狀核中NE和DA水平的升高，從而激發(fā)阿片-促黑素細胞皮質素原(POMC)通路，產生食欲抑制，不過POMC的激活導致了β-內啡肽的負反饋，使食欲增加，單用減肥效果有限。納曲酮是一種被批準用于治療酒精和阿片依賴的阿片受體拮抗劑。納曲酮能阻斷β-內啡肽信號，能增強安非他酮對POMC的作用。兩者組合使用的減重效果明顯優(yōu)于單藥使用[8]。安非他酮/納曲酮緩釋片于2014年在美國批準上市。一個納入4項RCTs研究共3 239人的薈萃分析結果顯示，用藥至少1年后，安非他酮/納曲酮(32 mg/360 mg)組體質量比安慰劑組平均多減輕4.39 kg (95%CI：3.72～5.05,P<0.001)。此外，對比安慰劑組，安非他酮/納曲酮能降低HbA1c、FPG、TG、LDL-C，但是由于安非他酮對DA和NE的作用，會小幅度加快HR和升高SBP[9]安非他酮/納曲酮常見的不良反應包括惡心、便秘、頭痛、頭暈、疲勞、嘔吐和口干。此外，安非他酮可能導致癲癇發(fā)作及自殺念頭或行為[13-14]，應引起注意。

2.4 利拉魯肽(liraglutide) 2010年利拉魯肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)被批準用于2型糖尿病的治療，2014年利拉魯肽(3 mg/d)獲美國FDA批準用于減重。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，葡萄糖依賴性的促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制食欲和增加飽腹感[8]。一個納入4項RCTs研究共4 978人的薈萃分析結果顯示，用藥至少1年后，利拉魯肽(3 mg/d)組體質量比安慰劑組平均多減輕5.25 kg(95%CI：4.32～6.17,P<0.001)。此外，對比安慰劑組，利拉魯肽能降低HbA1c、TG和SBP，但是會小幅度加快HR[9]。

利拉魯肽最常見的不良反應是胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良[8]。據(jù)報道，利拉魯肽引起的嚴重的不良反應包括急性胰腺炎、肝膽疾病、腎功能損害、房室傳導阻滯、心動過速、男性生殖功能障礙[15]和自殺傾向[16]等。利拉魯肽可增加嚙齒類動物的甲狀腺C細胞瘤發(fā)生風險，但人類使用本藥是否引發(fā)甲狀腺C細胞瘤尚不明確[17]。因此，有甲狀腺髓樣癌病史或家族史者及2型多發(fā)性內分泌腺腫瘤綜合征患者禁用本藥。此外，利拉魯肽為皮下注射劑，不可避免地會帶來注射部位的疼痛與硬結。

3 未來可能上市的減重藥物

3.1 腸促胰素類似物及雙/多靶點激動劑

3.1.1 索馬魯肽(semaglutide) 索馬魯肽是2017年美國FDA批準的一種治療糖尿病的長效GLP-1類似物。一項評估索馬魯肽減重效果的Ⅱ期臨床試驗顯示，第52周時相比基線體質量，安慰劑組平均減重2.3%，利拉魯肽組(3.0mg/d)平均減重7.8%，索馬魯肽組(0.05 mg/d、0.1 mg/d、0.2 mg/d、0.3 mg/d、0.4 mg/d)平均減重6.0%、8.6%、11.6%、11.2%、13.8%。與安慰劑組相比，索馬魯肽所有劑量組均有顯著性差異。而且，索馬魯肽(≥0.2 mg/d)減重效果優(yōu)于利拉魯肽(3.0mg/d)，不良反應(惡心和嘔吐等)程度卻與利拉魯肽相似[18]。2019年9月美國FDA批準諾和諾德公司的口服索馬魯肽上市，這是世界上第一個可口服的GLP-1類似物，極大地提高了患者的治療依從性。研究發(fā)現(xiàn)每日口服14 mg索馬魯肽比每日皮下注射1.8 mg利拉魯肽有更好的減重效果，索馬魯肽口服制劑的安全性和耐受性與皮下注射的利拉魯肽及其他GLP-1類似物沒有明顯區(qū)別[19]。

3.1.2 GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑 GLP-1R激動劑能夠減少能量的攝入，而胰高血糖素(GCG)的生理作用是升高血糖、分解脂肪和產熱[20]，能夠增加能量的消耗。因此，理論上具有GLP-1R和GCGR雙靶點激動活性的肽類激素會具有良好的減重效果。為了避免GCGR引起的高血糖和其他潛在的不良反應，同時維持GLP-1R激動劑減輕體質量和降低HbA1c的預期效果，在GLR-1R和GCGR激動活性中間找到平衡尤為關鍵[21]。一項評估GLP-1R和GCGR雙靶點激動劑MEDI0382(Medimmune公司)的Ⅱa期臨床試驗顯示，42 d后，MEDI0382組的平均體質量較安慰劑組多減輕了2.14 kg(90%CI:1.31～3.13,P=0.0008)。該藥的主要不良反應是胃腸道不良反應及食欲下降[22]。

3.1.3 GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑 葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)由腸道K細胞分泌，它和GLP-1均能促進餐后胰島素的分泌。禮來公司的一項為期26周的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑(LY3298176)Ⅱ期臨床試驗結果顯示，與度拉糖肽和安慰劑相比，LY3298176顯著改善了所有治療患者各項臨床觀察終點。其中體質量方面，5 mg、10 mg、15 mg的LY3298176組的平均體質量較安慰劑組分別多減輕了4.4 kg(P<0.01)、8.3kg(P<0.01)、10.9kg(P<0.01)；而相比于度拉糖肽(1.5 mg)組,5 mg、10 mg、15 mg的LY3298176組的平均體質量分別多減輕了1.9 kg(P=0.0521)、6.0 kg(P<0.001)、8.6kg(P<0.001)。而且，LY3298176組中有14%～71%的患者實現(xiàn)了至少5%的減重目標(度拉糖肽組為22%，安慰劑組為0%)，有6%～39%的患者實現(xiàn)了至少10%的減重目標(度拉糖肽組為9%，安慰劑組為0%)。該藥的主要不良反應是胃腸道不良反應及食欲下降[23]。

3.1.4 GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點激動劑 雙靶點激動劑的階段性成功激起了對單分子多靶點激動劑的研發(fā)興趣。Finan等研發(fā)的一種GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點激動的單分子多肽，能抵抗二肽激肽酶-Ⅳ(DPP-4)的降解，在三種受體上都表現(xiàn)出極高的活性，其效力是三種天然配體的10倍，并表現(xiàn)出很高的協(xié)同活性。在臨床前研究中，低劑量的GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點激動劑組將飲食誘導肥胖模型(DIO)小鼠的體質量減少近30%(主要是體脂減少)。此外，這種單分子多肽還能改善小鼠的葡萄糖耐量，降低血糖和逆轉肝臟脂肪變性[24-25]。GLP-1R/GCGR/GIPR多靶點激動劑目前仍處于早期研究階段。

3.2 特索芬辛(tesofensine) 特索芬辛是一種NE、DA和5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，最初是為了治療帕金森或阿爾茨海默病而開發(fā)的藥物，但沒能達到預期的治療效果。然而，在治療過程中患者意外的體質量減輕促使了研究者們將目光轉向減重藥物開發(fā)[26]。一項評價特索芬辛減重療效的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，24周后，安慰劑組體質量平均減輕了2.0%，而0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg特索芬辛組體質量分別平均減輕了4.5%、9.2%和10.6%，優(yōu)于安慰劑組(P<0.001)。特索芬辛引起的最常見不良反應包括口干、惡心、便秘、大便干燥、腹瀉和失眠。與安慰劑組相比，0.25 mg和0.5 mg特索芬辛組血壓無明顯升高，而0.5 mg特索芬辛組的HR升高了7.4次/min(P=0.0001)[27]。目前，評估特索芬辛減重療效的Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)完成，結果顯示，在24周后，特索芬辛組平均體質量減輕了10%，超過一半的患者體質量減輕了10%以上，與安慰劑組相比，0.25 mg和0.5 mg的特索芬辛組體質量減輕均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。目前該藥已經(jīng)在墨西哥和阿根廷提交了新藥上市申請，預計不久的將來便會上市[28]。

3.3 SGLT1/2抑制劑 在腎臟近曲小管中，原尿中80%～90%的葡萄糖是通過SGLT2重吸收入血，其余部分則是在腎臟S2/S3段的SGLT1重吸收。在抑制SGLT2后，SGLT1代償性重吸收葡萄糖，可阻止30%～40%的葡萄糖從尿中排出，從而減弱了SGLT2抑制劑的降糖和減重作用[29]。此外，SGLT1在腸道中也有表達，抑制SGLT1已被證實可以減少腸道葡萄糖的吸收[30]。因此，能夠同時抑制SGLT1和SGLT2的藥物或許能有不錯的減重效果。利格列凈(licogliflozin)是一種SGLT1/2雙抑制劑。研究顯示，與安慰劑組相比，在使用利格列凈(150 mg/d)治療12周后，平均體質量多減輕了5.7%(P<0.001)，而且還顯著改善了糖尿病患者的代謝參數(shù)，如餐后血糖、胰島素水平等。利格列凈最常見的不良反應是腹瀉，而腹脹、腹痛的發(fā)生率較低[31]。

4 結語與展望

減重藥物是肥胖癥在生活方式干預失敗后的重要治療選項,需要長期治療。因此，治療肥胖癥的藥物應該兼顧安全性和有效性，尤其是長期安全性問題。減重藥物的研發(fā)重點已從單靶點轉向多靶點，側重于不同作用機制的藥物聯(lián)用，減少聯(lián)用藥物中每個單藥的劑量，達到協(xié)同增效，減少毒副作用的目的。

近年，由于減重西藥不斷出現(xiàn)嚴重不良反應而受到限制或撤市，中藥減肥越來越受人們的歡迎。辨證施治、多靶點作用的中藥在治療肥胖癥方面值得期待。另外，現(xiàn)有證據(jù)證實腸道菌群與肥胖及相關代謝紊亂有著密切的聯(lián)系，針對腸道菌群的干預如使用微生態(tài)制劑或者腸道糞便移植等將是減重藥物研發(fā)的另一方向[32]。