喹諾酮類藥物與老年抗生素相關(guān)性精神異常的關(guān)系

黃祺，湯金梅，韓樂(lè)樂(lè)，朱敖

(南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院，江蘇 蘇州 215200)

抗生素在臨床中的使用非常廣泛，尤其在感染性疾病中起到了不可替代的作用。我國(guó)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)一項(xiàng)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，抗生素是我國(guó)各級(jí)醫(yī)院使用最為廣泛的藥物之一，使用率高達(dá)80%[1]。在臨床工作中，喹諾酮類抗生素是使用較多的一類，主要不良反應(yīng)為消化道癥狀，但在老年患者中與其相關(guān)的精神癥狀也頗多。本文回顧性分析南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院老年科近兩年喹諾酮類藥物引起老年抗生素相關(guān)性精神異常的情況，探討如何減少其發(fā)生并提供相關(guān)治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析方法，選擇南通大學(xué)附屬吳江醫(yī)院老年科2015年—2016年靜脈使用喹諾酮類抗生素(揚(yáng)子江制藥廠鹽酸左氧氟沙星)患者643 例，年齡(70.5±9.5) 歲；呼吸道感染437 例，泌尿系感染109 例，膽道感染25 例，其他感染72 例。75 歲以下患者使用左氧氟沙星0.4 g，75 歲以上(包括75 歲)者使用左氧氟沙星0.3 g。合并輕度肝功能異常者(即肝酶升高在正常上限2 倍以內(nèi)者)用左氧氟沙星0.3 g，合并腎功能不全者計(jì)算肌酐清除率后按說(shuō)明書(shū)劑量使用。2015年和2016年使用左氧氟沙星的患者中合并輕度肝功能異常分別為12 例和4 例，伴有輕度腎功能異常(即肌酐清除率在50 mL/min以上)分別有6 例和2 例。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者入院前均無(wú)任何精神疾病基礎(chǔ)，排除肺性腦病、肝性腦病等，靜脈應(yīng)用喹諾酮類抗生素前也均無(wú)精神癥狀，明確應(yīng)用喹諾酮類后出現(xiàn)精神異常的表現(xiàn)；在其他用藥未做調(diào)整的前提下，停用喹諾酮類抗生素后精神異常逐漸或明顯好轉(zhuǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

老年人精神障礙的癥狀常常比較嚴(yán)重，對(duì)病情影響大，輕度表現(xiàn)有頭昏、疲倦，嚴(yán)重者可出現(xiàn)抗生素腦病，即表現(xiàn)為精神興奮、胡言亂語(yǔ)、幻覺(jué)、行為紊亂、譫妄，甚至躁狂、喊叫、不食、不眠等[2]。臨床表現(xiàn)嚴(yán)重的患者均完善了血?dú)夥治?、血氨等檢查，并請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，完善相關(guān)檢查排除急性腦血管意外等情況。

2.2 2015年和2016年精神異常發(fā)生情況比較

2015年使用喹諾酮類抗生素的患者共328 例，發(fā)生精神異常70 例(21.3%)，其中有躁狂等表現(xiàn)需要鎮(zhèn)靜藥物干預(yù)9 例(2.7%)，輕度表現(xiàn)為頭昏及失眠等61 例(18.6%)；2016年使用喹諾酮類抗感染的患者315 例，發(fā)生精神異常者36 例(11.4%)，其中重度精神異常表現(xiàn)為躁狂等6 例(1.9%)，頭昏、失眠等輕度異常者30 例(9.5%)(見(jiàn)圖1、圖2)。

圖1 2015年和2016年使用喹諾酮類抗生素后的不同反應(yīng)

圖2 2015年和2016年喹諾酮藥物致精神異常占比情況

2016年精神異常發(fā)生情況比2015年明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.47，P<0.01)(見(jiàn)圖3)。

2.3 治療措施及預(yù)后

停用喹諾酮類藥物，調(diào)整抗感染方案，根據(jù)藥敏譜改用頭孢菌素類、青霉素類或碳青霉烯類藥物。出現(xiàn)嚴(yán)重精神異常者予以?shī)W氮平、地西泮、氟哌利多等對(duì)癥治療。大部分患者在停藥24～48 h內(nèi)癥狀緩解，有5 例患者癥狀較重，間斷發(fā)作躁狂，氟哌利多對(duì)癥治療1 周左右好轉(zhuǎn)。

圖3 2015年和2016年精神異常發(fā)生情況比較

3 討 論

大多數(shù)藥物的代謝主要在肝臟，老年人肝臟萎縮25%～35%，肝臟血流灌注降低40%，部分細(xì)胞色素P450酶也隨之降低，從而影響了藥物在肝臟的清除，因此可導(dǎo)致通過(guò)肝臟代謝的抗生素血藥濃度增高或消除延緩，出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)[3]。另外，多數(shù)藥物的主要排泄途徑為腎臟，隨著年齡的增長(zhǎng)，腎臟的有效血流量每年降低約1%，20～90 歲間腎小球?yàn)V過(guò)率降低25%～50%，除此之外老年人腎動(dòng)脈硬化、腎基底膜增厚等退行性改變都會(huì)導(dǎo)致腎排泄功能減退，使藥物在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，效應(yīng)加大，多次給藥后血藥濃度增高，易造成蓄積中毒[4]。喹諾酮類抗生素是一類人工合成抗生素，作用于細(xì)菌的DNA回旋酶，對(duì)細(xì)菌DNA的合成造成不可逆的損害，使細(xì)菌不再分裂，起到殺菌作用。目前根據(jù)喹諾酮類藥物發(fā)明的先后及不同抗菌性能，主要分成四代。隨著喹諾酮類抗生素的發(fā)展，逐漸增加了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌的抗菌活性，同時(shí)使生物半衰期延長(zhǎng)，進(jìn)而減少給藥次數(shù)。喹諾酮類具有高親脂分子，因此易于通過(guò)血腦屏障，容易引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。但目前其導(dǎo)致抗生素相關(guān)精神異常的機(jī)制尚未明確，主要認(rèn)為與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸(GABA)的作用或者使GABA產(chǎn)生減少有關(guān)[5]。

老年患者由于高齡、合并多種慢性疾病等因素，一旦發(fā)生感染病情相對(duì)較重，一般需要選擇較高級(jí)或聯(lián)用兩種以上抗生素。而喹諾酮往往作為聯(lián)用或某些感染性疾病的首選用藥。老年患者因體質(zhì)量減輕，脂肪比重下降導(dǎo)致脂溶性藥物分布容積降低而血漿濃度升高，同時(shí)老年人血漿白蛋白含量減少使蛋白結(jié)合率高的藥物游離型增加，藥物作用增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒副作用[6]。部分患者因合并肝腎功能異常，影響喹諾酮類藥物的代謝、排泄等，加重藥物蓄積，更易發(fā)生相關(guān)的精神異常。通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)2015年發(fā)生精神異常的患者中伴有輕度腎功能異常(肌酐清除率在50 mL/min以上)者6 例，輕度肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶在正常高限2 倍以內(nèi))12 例，而這部分患者精神癥狀均較為突出，甚至表現(xiàn)為嚴(yán)重異常，需要鎮(zhèn)靜類藥物干預(yù)治療，因此2016年對(duì)于喹諾酮類藥物使用更為謹(jǐn)慎，合并有肝腎功能異常者必須使用喹諾酮類時(shí)，早期即予保肝護(hù)腎處理，使用喹諾酮類后有頭昏、失眠等輕度癥狀時(shí)即加以重視，及時(shí)停用，結(jié)果顯而易見(jiàn)，2016年精神異常的發(fā)生率明顯減少，說(shuō)明一系列相關(guān)的改善措施有助于減少喹諾酮類藥物所致的精神并發(fā)癥。

因此，老年患者在選擇抗生素治療時(shí)應(yīng)綜合考慮感染程度、部位、藥敏譜及患者一般情況，肝腎功能異常者盡量避免使用毒副作用較多的藥物，同時(shí)采取干預(yù)措施，改善肝腎功能；一旦懷疑出現(xiàn)抗生素相關(guān)的精神異常，及時(shí)停用相關(guān)藥物，更換抗生素并治療其相關(guān)并發(fā)癥。