血清IGF-1和IGFBP-3水平檢測(cè)在評(píng)價(jià)基因重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性身材矮小兒童的療效分析

王俊慧，宋 爽，王德平

（1.遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)鐵煤總醫(yī)院a.內(nèi)分泌科；b.神經(jīng)內(nèi)二科，遼寧鐵嶺 112700；3.黑龍江省牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江牡丹江 157100）

特發(fā)性身材矮小(idiopathic short stature，ISS)是指身高低于同齡、同性別及同種族人群平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，且排除全身性、內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)性疾病或者染色體異常的一種生長(zhǎng)障礙，患者出生體重和生長(zhǎng)激素均為正常水平[1]。ISS在身材矮小兒童占比較高，約為60%～80%?；蛑亟M人生長(zhǎng)激素是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的ISS特效治療藥物，在未青春發(fā)育ISS患兒中取得較好的治療效果[2-3]，但在青春發(fā)育后期ISS患兒中是否有效仍少見報(bào)道。有研究表明，ISS患兒最主要受到GH-IGF-1軸調(diào)控影響，其中胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）是最為重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[4]。但關(guān)于重組人生長(zhǎng)激素對(duì)未青春發(fā)育及青春發(fā)育后期患兒療效和IGF-1和IGFBP-3水平的影響迄今少有報(bào)道。本研究回顧性分析了40例未青春發(fā)育及青春發(fā)育后期ISS患兒的臨床資料，探討重組人生長(zhǎng)激素對(duì)患兒血清IGF-1和IGFBP-3水平及臨床療效的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年4月～2018年4月期間在我院接受治療的40例未青春發(fā)育及青春發(fā)育后期ISS兒童的臨床資料。25例接受為期6個(gè)月基因重組人生長(zhǎng)激素治療的兒童納入觀察組，余15例未接受任何藥物治療的兒童納入對(duì)照組。觀察組，男性15例，女性10例，年齡5～16歲，平均年齡10.56±4.36歲；未青春發(fā)育ISS患兒14例、青春發(fā)育后期ISS患兒11例。對(duì)照組，男性9例，女性6例，年齡5～16歲，平均年齡10.42±4.24歲；未青春發(fā)育ISS患兒8例、青春發(fā)育后期ISS患兒7例。兩組患兒臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)我國(guó)2005年兒童身高標(biāo)準(zhǔn)[5]，身高低于同齡、同性別兒童平均身高≥2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②身材勻稱；③甲狀腺功能、心肝腎功能和血尿常規(guī)均正常；④無(wú)明顯、嚴(yán)重的心理或者情感障礙，攝食正常；⑤GH激發(fā)試驗(yàn)顯示峰值＞10μg/L；⑥未青春發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)：患兒未進(jìn)入青春發(fā)育期，Tanner分期為Ⅰ期，男孩外生殖器G1期，女孩乳房B1期；青春發(fā)育后期標(biāo)準(zhǔn)：患兒已過(guò)青春生長(zhǎng)加速期并進(jìn)入生長(zhǎng)減速期，Tanner分期為Ⅳ～Ⅴ期，男孩外生殖器G4～G5期，女孩乳房B4～B5期且已月經(jīng)初潮。排除標(biāo)準(zhǔn)：宮內(nèi)發(fā)育遲緩或患有各種遺傳代謝疾病和營(yíng)養(yǎng)不良者。

1.2 試劑與儀器 血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）酶聯(lián)免疫法試劑盒均購(gòu)自美國(guó)DSL公司；儀器為美國(guó)ThermoFisher公司MK-3型酶標(biāo)儀。

1.3 方法

1.3.1 治療：對(duì)照組患兒不采用任何藥物治療，僅建議其早睡、充分運(yùn)動(dòng)。給予觀察組患兒基因重組人生長(zhǎng)激素（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20173004，4.5 IU/1.5mg/0.9ml/支），0.15 IU/（kg·d）皮下注射，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2 資料收集：分別于治療前和治療6個(gè)月后記錄患兒體重、身高，計(jì)算生長(zhǎng)速度（GV），采用Greulich-Pyle圖譜法測(cè)定骨齡（BA）和預(yù)測(cè)成年身高（FAH）。統(tǒng)計(jì)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：分別于治療前和治療6個(gè)月后采集患兒空腹靜脈血2ml，3 000r/min離心10min后留取血清，待測(cè)樣本保存在-70℃超低溫冰箱內(nèi)，檢測(cè)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書和儀器操作指南進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為n（%），組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后生長(zhǎng)相關(guān)參數(shù)比較 見表1。兩組患兒治療前BA、GV和FAH等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過(guò)治療，觀察組GV和FAH均較治療前顯著增加（P＜0.05），但對(duì)照組治療前后BA，GV和FAH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組患兒治療后GV和FAH均顯著大于治療前（P＜0.05），但兩組患兒治療后BA與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒治療前后生長(zhǎng)相關(guān)參數(shù)比較（±s）

表1 兩組患兒治療前后生長(zhǎng)相關(guān)參數(shù)比較（±s）

項(xiàng)目 時(shí)間 觀察組（n=25） 對(duì)照組（n=15） t值 P值BA（歲） 治療前 10.56±4.36 10.42±4.24 0.099 0.921治療后 11.19±4.71 11.09±4.35 0.067 0.947 GV（cm/年） 治療前 2.15±0.48 2.24±0.56 0.539 0.593治療后 3.49±1.37 2.29±0.29 3.331 0.002 FAH（cm） 治療前 145.89±3.52 146.03±3.78 0.118 0.906治療后 151.05±3.67 146.18±3.42 4.165 0.000

2.2 兩組患兒治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平變化比較 見表2。兩組患兒治療前血清IGF-1和IGFBP-3水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)治療，觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但對(duì)照組血清IGF-1和IGFBP-3水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組患兒治療后血清IGF-1和IGFBP-3水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患兒治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平變化比較（±s）

表2 兩組患兒治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平變化比較（±s）

項(xiàng) 目 時(shí)間 觀察組（n=25） 對(duì)照組（n=15） t值 P值IGF-1（ng/ml） 治療前 204.26±45.47 209.25±49.32 0.325 0.746治療后 395.49±103.58 215.78±72.14 5.902 0.000 IGFBP-3（ng/ml） 治療前 3 125.68±1 125.63 3 131.81±1 098.71 0.017 0.987治療后 5 012.71±1 126.72 3 109.25±1 047.36 5.307 0.000

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組1例發(fā)生月經(jīng)周期延長(zhǎng)1次；1例膝關(guān)節(jié)痛，補(bǔ)充鈣制劑后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組患兒未見不良反應(yīng)。

3 討論

ISS是目前發(fā)生率較高的生長(zhǎng)障礙疾病，由于身材矮小，ISS患者受到來(lái)自于社會(huì)各方面的歧視、疏遠(yuǎn)，導(dǎo)致其缺乏自信，多數(shù)患者有程度不一的心理疾病。ISS發(fā)病原因目前尚未完全清楚，有學(xué)者認(rèn)為其可能是由多種潛在因素共同導(dǎo)致的結(jié)果，包括[6]：（1）生長(zhǎng)激素分泌紊亂或者分泌過(guò)少；（2）生長(zhǎng)激素活性不足或者存在生長(zhǎng)激素抵抗；（3）生長(zhǎng)激素受體水平降低或者因結(jié)構(gòu)改變?cè)斐蓪?duì)生長(zhǎng)激素敏感性降低；（4）生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白（GHBP）水平升高造成生長(zhǎng)激素?zé)o法與其受體結(jié)合，降低了生長(zhǎng)激素的生物學(xué)作用；（5）基因突變，如IGF-1，GH1等基因突變。

基因重組人生長(zhǎng)激素是目前治療ISS效果最為理想的藥物，多數(shù)研究結(jié)果表明對(duì)于未青春發(fā)育ISS患者效果較佳[7]，但該藥在青春發(fā)育后期ISS患兒中的應(yīng)用效果報(bào)道較少。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療觀察組GV和FAH較治療前顯著增加（P＜0.05），且顯著大于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組患兒治療后BA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與李想等[8]研究結(jié)果一致，提示基因重組人生長(zhǎng)激素對(duì)于未青春發(fā)育期和青春發(fā)育后期ISS患兒具有良好的效果，這與基因重組人生長(zhǎng)激素能夠促進(jìn)生長(zhǎng)期骨骺軟骨形成進(jìn)而使軀體長(zhǎng)高以及促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)合成和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用有關(guān)。

生長(zhǎng)遲緩患兒最重要的表現(xiàn)在于骨骼生長(zhǎng)發(fā)育障礙，而骨骼生長(zhǎng)受到甲狀腺軸、性腺軸和GHIGF-1軸的調(diào)控，其中ISS患兒最主要受到GH-IGF-1軸調(diào)控影響。IGF-1是人體最重要的生長(zhǎng)促進(jìn)因子，GH發(fā)揮促生長(zhǎng)作用要通過(guò)IGF-1介導(dǎo)，方能作用于軟骨細(xì)胞，促進(jìn)有絲分裂，使長(zhǎng)骨不斷生長(zhǎng)；另一方面IGF-1能夠?qū)H分泌起到反饋調(diào)節(jié)作用[9]。英國(guó)曾報(bào)道一例IGF-1基因外顯子4和5缺失男童出生后生長(zhǎng)受限。PENG[10]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IGFBP-3是IGF-1的貯存和血液循環(huán)載運(yùn)蛋白，能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)IGF總體水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)IGF的作用。張宇等[11]分析了未青春發(fā)育ISS患兒經(jīng)重組人生長(zhǎng)激素治療前后IGF-1和IGFBP-3水平變化，結(jié)果表明治療后患兒IGF-1和IGFBP-3水平顯著升高，和本研究結(jié)果一致，且治療后IGF-1水平和治療前后GV，按年齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDSCA）、按骨齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDSBA）的變化值呈正相關(guān)，提示IGF-1可作為評(píng)價(jià)ISS患者治療效果的指標(biāo)。

綜上，基因重組人生長(zhǎng)激素治療未青春發(fā)育和青春發(fā)育后期ISS兒童療效確切，安全性高，可通過(guò)血清IGF-1及IGFBP-3水平監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估治療效果。