原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者TACE治療前后血清血小板源性生長因子-BB水平變化及其臨床意義

高云飛，高鳳成，李清峰，馬 強(qiáng)，邢通潮，杜婷婷

（1.榆林市第一醫(yī)院感染科，陜西榆林 719000；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院周圍血管科，西安 710061；3.陜西省第四人民醫(yī)院普外科，西安 710043；4.延安市人民醫(yī)院，陜西延安 716000）

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示肝癌已成為致死率極高的惡性腫瘤，大部分患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期階段，無法進(jìn)行手術(shù)。經(jīng)皮肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）通過減少或阻斷腫瘤血液供給，使腫瘤組織出現(xiàn)缺血缺氧的狀態(tài)最終導(dǎo)致壞死，同時局部注射化療藥物，以實現(xiàn)治療的目標(biāo)。TACE已成為晚期肝癌姑息性治療的首選方法[1-3]。近年來，研究結(jié)果顯示血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）-BB能參與腫瘤新生血管的形成過程，其是影響腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性因素[4-5]。在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者中PDGF-BB的表達(dá)強(qiáng)度與HCC的分級相關(guān)，因此其可用于預(yù)測和評估肝癌患者的預(yù)后[6]。

基于此，本研究檢測TACE手術(shù)前后HCC患者血清PDGF-BB水平的變化，探究其與TACE術(shù)后HCC患者的短期療效的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 以2016年1月～2018年10月我院252例受試者為研究對象，分為觀察組和對照組。觀察組中男性102例，女性70例，年齡36～75歲，中位年齡54歲。對照組中男性50例，女性30例，年齡35～72歲，中位年齡56歲。本研究經(jīng)由我院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者自愿參加并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；嚴(yán)格參照2009年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》確證為HCC[7]；隨訪資料完整；首用TACE治療且無肝膽手術(shù)及相關(guān)放化療等治療史。

1.2 試劑和儀器 ELISA試劑盒均購于武漢博士德生物工程有限公司并嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行操作。

1.3 方法 患者的一般資料主要包括：乙肝表面抗原（HBsAg）情況，年齡，有無癌栓，性別，體重指數(shù)，腫瘤數(shù)目，有無肝硬化，腫瘤大小(多病灶患者取腫塊最大者記錄)和術(shù)前AFP水平等。

局部麻醉后采用Seldinger技術(shù)穿刺患者右側(cè)的股動脈，用肝動脈及腸系膜上動脈造影明確腫瘤大小位置和供血血管情況，超選擇插管至腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物，常用的化療藥物有：奧沙利鉑（50～150mg/m2），表柔比星（30～50mg/m2），5-氟尿嘧啶（500～600mg/m2）和羥喜樹堿（50～150mg/次）。再根據(jù)腫瘤大小和實際血供情況，如有需要加用碘油混合乳劑以栓塞腫瘤的供血動脈，必要時還可用明膠海綿顆粒。

分別于術(shù)前、術(shù)后1天、1周和1月時采集患者清晨空腹時的外周靜脈血，3 000r/min離心5min，取上清液置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定PDGF-BB的濃度。

參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)修訂版（mRECIST）[8]上的相關(guān)內(nèi)容，根據(jù)患者術(shù)前1周和術(shù)后4周增強(qiáng)CT的結(jié)果，將患者術(shù)后的療效區(qū)分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，其中完全緩解表示靶病灶均消失，部分緩解表示靶病灶最大徑總和縮小大于30%，疾病穩(wěn)定表示病灶的變化介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間，疾病進(jìn)展表示靶病灶最大徑總和增加大于20%或出現(xiàn)新病灶。本次研究把疾病穩(wěn)定、完全緩解和部分緩解三者統(tǒng)稱為疾病控制，進(jìn)而把研究對象分為疾病控制組和疾病進(jìn)展組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以n(%)表示，計量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗比較組間的均數(shù)。采用χ2檢驗比較組間的差異，TACE術(shù)后1月患者疾病進(jìn)展的危險因素采用單因素和多因素二分類Logistic回歸分析法進(jìn)行探究，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TACE術(shù)前血清PDGF-BB水平變化的比較 觀察組患者術(shù)前、術(shù)后1天、1周、1月的血清PDGF-BB（ng/ml）水平依次為39.7(29.6，51.6)，76.7(58.4，88.6)，32.9(25.8，41.2)和37.3(30.1，45.8)，均顯著高于對照組27.4(19.6，36.3)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=25.697，P＜0.01）。相較于觀察組術(shù)前，觀察組患者術(shù)后1天的血清PDGF-BB水平顯著升高(χ2=45.578，P＜0.001)，觀察組患者術(shù)后1周的血清PDGF-BB水平顯著降低(χ2=103.116，P＜0.001)，觀察組患者術(shù)后1月的血清PDGF-BB水平無顯著性差異(χ2=1.022，P=0.073)。

2.2 TACE術(shù)前血清PDGF-BB水平與觀察組患者臨床特征的關(guān)系 TACE術(shù)前觀察組患者的血清PDGF-BB水平與腫瘤數(shù)目、腫瘤大小和有無癌栓相關(guān)(χ2=6.389，P＜0.05)。術(shù)前觀察組患者血清中的PDGF-BB水平與年齡、性別、體重指數(shù)、乙肝表面抗原（HBsAg）情況、有無肝硬化和術(shù)前AFP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.532，均P＞0.05)。

2.3 TACE術(shù)后觀察組患者療效的影響因素分析 見表1。TACF術(shù)后根據(jù)患者疾病進(jìn)展情況將觀察組分為疾病控制組（n=104）和疾病進(jìn)展組（n=68）.疾病控制組與疾病進(jìn)展組患的療效與腫瘤數(shù)目，腫瘤大小、有無癌栓、術(shù)前血清AFP水平和術(shù)后1周血清PDGF-BB水平顯著相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)。疾病控制組與疾病進(jìn)展組患者的療效與年齡、性別、體重指數(shù)、有無乙肝病毒感染，有無肝硬化和其余各時間點的血清PDGF-BB水平無明顯關(guān)聯(lián)(均P＞0.05)。

進(jìn)而采用Logistic回歸法進(jìn)行多因素分析，結(jié)果見表2。顯示術(shù)后1周血清PDGF-BB（OR=2.665, 95%CI: 1.231～5.769, P=0.000）和腫瘤數(shù)目（OR=1.904, 95%CI: 1.023～3.544, P=0.005）均是影響TACE術(shù)后療效的因素。

表1 HCC患者TACE術(shù)后近期療效的單因素分析

表2 HCC患者TACE術(shù)后近期療效的多因素分析

3 討論

新生血管的形成是惡性腫瘤侵襲性生長的關(guān)鍵性因素，因此有效抑制新生血管的形成是目前治療腫瘤的重要方向。另外血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是PDGF家族的成員，越來越多的研究指出，PDGF參與了腫瘤新生血管形成的過程，能促使腫瘤細(xì)胞過度增殖和轉(zhuǎn)移[9-11]。PDGF為二聚體結(jié)構(gòu)，包括PDGFAA，PDGF-AB，PDGF-BB，PDGF-CC和PDGFDD，其中PDGF-BB是腫瘤領(lǐng)域中關(guān)注度較高的亞型之一，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成是其主要的作用機(jī)制。凌耿強(qiáng)等[12]研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB具有募集周細(xì)胞的作用，可促使周細(xì)胞向血管周圍定向遷移，促進(jìn)新生血管的形成。PDGF-BB還與腫瘤的遷移和侵襲密切相關(guān)，丁茜等[13]發(fā)現(xiàn)體外實驗中PDGF-BB可增加肝星狀細(xì)胞系LX-2的侵襲能力，體外研究乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞時均得到相似的結(jié)論[14-15]。

本研究結(jié)果顯示TACE術(shù)前觀察組患者的血清PDGF-BB水平顯著高于對照組。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)前血清PDGF-BB水平與腫瘤數(shù)目、腫瘤大小和有無癌栓相關(guān)(P＜0.05)，術(shù)前觀察組患者的血清PDGF-BB水平與年齡、性別、體重指數(shù)、乙肝表面抗原（HBsAg）情況、有無肝硬化和術(shù)前AFP水平無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(均P＞0.05)。目前關(guān)于TACE術(shù)后HCC患者血清PDGF-BB水平變化的研究較少，本研究動態(tài)監(jiān)測TACE術(shù)后1天、1周和1月觀察組患者的血清PDGF-BB水平，結(jié)果顯示術(shù)后1天患者的血清PDGF-BB水平顯著升高，考慮可能是由于局部組織栓塞缺血后的反射性升高導(dǎo)致的；術(shù)后1周時血清PDGF水平顯著降低，甚至低于術(shù)前水平，但此后再次呈現(xiàn)緩慢上升趨勢，逐漸恢復(fù)至術(shù)前水平。進(jìn)而本研究比較了疾病控制組和疾病進(jìn)展組各時間點的血清PDGF-BB水平，結(jié)果顯示TACE術(shù)后1周血清PDGF-BB水平與觀察組患者療效相關(guān)，疾病進(jìn)展組患者的血清PDGF-BB水平高于疾病控制組。Logistic回歸法進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示術(shù)后1周血清PDGF-BB（OR=2.665, 95%CI: 1.231～5.769, P=0.000）和腫瘤數(shù)目（OR=1.904, 95%CI: 1.023～3.544, P=0.005）均是影響TACE術(shù)后療效的因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血清中PDGF-BB水平與TACE術(shù)后HCC患者的短期療效密切相關(guān)。與此同時需要指出的是本研究樣本量較小，接下來本課題組將擴(kuò)充樣本量并且深入探究TACE術(shù)后與HCC患者預(yù)后相關(guān)的因素。