右丙亞胺預(yù)防乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性有效性的Meta 分析

鄭麗，顧玲琪，袁年平，沈倩影，劉銳，劉露露，張琳

《2015 年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》［1］顯示，乳腺癌是我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，并位居女性所有癌癥死亡率第五名。蒽環(huán)類藥物是目前臨床上治療乳腺癌的最常用藥物［2］，其不僅在乳腺癌術(shù)后輔助化療中占據(jù)重要地位，還是乳腺癌新輔助化療的一級(jí)推薦藥物［3-4］，但蒽環(huán)類藥物可引起骨髓抑制和心臟毒性等毒副作用，其中以心臟毒性最為嚴(yán)重，因此使用蒽環(huán)類藥物治療期間必須至少每3 個(gè)月評(píng)估1 次左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）［5］。

VAN DALEN 等［6］研究表明，右丙亞胺（dexrazoxane，DZR）可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性，但該研究未對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行分類且未納入我國(guó)相關(guān)臨床試驗(yàn)。目前，有關(guān)DZR 預(yù)防乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)較少見。本研究采用Meta 分析方法，旨在評(píng)價(jià)DZR 預(yù)防乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性有效性，以期為臨床醫(yī)師、藥師選用DZR 預(yù)防乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials 及EMBase 等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2019 年5 月，檢索方式為主題詞與自由詞結(jié)合。中文檢索詞：“右丙亞胺”“右雷佐生”“蒽環(huán)類”“乳腺癌”；英文檢索詞：“dexrazoxane”“ICRF-187”“ADR-529”“anthracyclines”“breast cancer”“breast carcinoma”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），語種限中英文。（2）研究對(duì)象：首次確診為乳腺癌且無其他惡性腫瘤病史患者。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，干預(yù)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上預(yù)防性使用DZR。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：臨床或亞臨床心臟毒性發(fā)生率，化療后心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、腦 鈉 肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）水平及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；次要結(jié)局指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、完全應(yīng)答率（complete response rate，CR）及部分應(yīng)答率（partial response rate，PR）。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)照組患者使用其他預(yù)防心臟毒性的藥物；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（3）重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫并篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決；需要注意的是，同一課題組不同階段的研究報(bào)告，如果觀察指標(biāo)一致則納入最新研究報(bào)告。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、疾病信息、例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析，計(jì)數(shù)資料采用RR 或HR 及其95%CI 表示，計(jì)量資料采用MD及其95%CI 表示。各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10，并采用I2定量分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P ≤0.10、I2≥50%提示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；P＞0.10、I2＜50%提示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。采用Harbord 檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢出317 篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入10 篇文獻(xiàn)［8-17］，其中6 篇［12-17］來自中國(guó)、2篇［8，10］來自美國(guó)（文獻(xiàn)［10］包括兩項(xiàng)RCT）、1 篇［9］來自意大利、1 篇［11］來自捷克；共包含1 672 例患者，其中干預(yù)組833 例、對(duì)照組839 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 10 篇文獻(xiàn)中6 篇［8-11，14，16］報(bào)告了隨機(jī)方法的產(chǎn)生，4 篇［12-13，15，17］僅提及隨機(jī)但未描述隨機(jī)方法；3 篇文獻(xiàn)［8-10］正確描述了分配隱藏；1 篇文獻(xiàn)［11］為開放標(biāo)簽，1 篇文獻(xiàn)［10］實(shí)施雙盲，兩篇文獻(xiàn)［8-9］實(shí)施單盲，6篇文獻(xiàn)［12-17］盲法不清楚；8篇文獻(xiàn)［8-14，16］完整報(bào)告了研究結(jié)果；除1 篇文獻(xiàn)［10］無其他偏倚外，其他文獻(xiàn)均不清楚其他偏倚來源，詳見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床和亞臨床心臟毒性發(fā)生率 7 篇文獻(xiàn)［8-13，15］報(bào)道了臨床心臟毒性發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.58），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，干預(yù)組患者臨床心臟毒性發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.17，95%CI（0.09，0.32），P＜0.000 01，見圖3〕。6 篇文獻(xiàn)［8-12，15］報(bào)道了亞臨床心臟毒性發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=30%，P=0.20），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，干預(yù)組患者亞臨床心臟毒性發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.33，95%CI（0.26，0.43），P＜0.000 01，見圖3〕。

圖2 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 2 Cochrane assessment result for the risk of bias

2.3.2 化療后cTnT、BNP、CK-MB 水平 3 篇文獻(xiàn)［13-14，16］報(bào)道了化療后cTnT 水平，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，干預(yù)組患者化療后cTnT 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-18.27，95%CI（-22.52，-14.03），P＜0.000 01，見圖4〕。3 篇文獻(xiàn)［14，16-17］報(bào)道了化療后BNP 水平，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，干預(yù)組患者化療后BNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-70.14，95%CI（-94.51，-45.76），P＜0.000 01，見圖4〕。兩篇文獻(xiàn)［13，16］報(bào)道了化療后CK-MB水平，兩篇文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.83），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，干預(yù)組患者化療后CK-MB 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-7.92，95%CI（-12.31，-3.53），P=0.000 4，見圖4〕。

圖3 對(duì)照組和干預(yù)組患者臨床和亞臨床心臟毒性發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of clinical and subclinical cardiac toxicity between control group and intervention group

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of the involved literatures

2.3.3 化 療 后LVEF 4 篇 文 獻(xiàn)［13-14，16-17］報(bào) 道 了 化 療 后LVEF，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，干預(yù)組患者化療后LVEF 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.11，95%CI（0.05，0.16），P＜0.000 1，見圖5〕。

2.3.4 PFS 和OS 3 篇文獻(xiàn)［8，10-11］報(bào)道了PFS，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=68%，P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組患者PFS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.97，95%CI（0.73，1.29），P=0.84，見圖6〕。3篇文獻(xiàn)［8，10-11］報(bào)道了OS，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.68），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組患者OS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=1.04，95%CI（0.88，1.23），P=0.65，見圖6〕。

2.3.5 CR 和PR 4 篇文獻(xiàn)［8-11］報(bào)道了CR，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.60），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組患者CR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.04，95%CI（0.68，1.57），P=0.86，見 圖7〕。4 篇 文 獻(xiàn)［8-11］報(bào)道了PR，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.82），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組患者PR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.88，95%CI（0.74，1.05），P=0.17，見圖7〕。

2.4 發(fā)表偏倚 Harbord 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，報(bào)道臨床心臟毒性發(fā)生率的文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚（t=1.01，P=0.35）。

3 討論

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌新輔助化療方案的重要藥物，可提高患者病理完全緩解率。MULROONEY 等［18］研究結(jié)果顯示，與未接受蒽環(huán)類藥物化療的患者相比，接受蒽環(huán)類藥物累積劑量≥300 mg/m2的患者臨床、亞臨床心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高23倍，提示蒽環(huán)類藥物存在嚴(yán)重的心臟毒性，但目前研究表明，部分不含蒽環(huán)類藥物的新輔助化療方案尚不能改善患者遠(yuǎn)期生存結(jié)局［3］。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈劑量依賴性，第1 次使用就可能造成心臟損傷，因此盡早監(jiān)測(cè)并積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性具有重要意義［19］。

圖4 對(duì)照組和干預(yù)組患者化療后cTnT、NT-proBNP 及CK-MB 水平比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of cTnT，NT-proBNP and CK-MB between control group and intervention group after chemotherapy

圖5 對(duì)照組和干預(yù)組患者化療后LVEF 比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of LVEF between control group and intervention group after chemotherapy

圖6 對(duì)照組和干預(yù)組患者PFS 和OS 比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of PFS and OS between control group and intervention group

圖7 對(duì)照組和干預(yù)組患者CR 和PR 比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of CR and PR between control group and intervention group

《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017 年版）》［5］指出，乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物化療期間發(fā)生有臨床癥狀的心臟毒性或無癥狀但LVEF＜45%或LVEF 較基線值下降＞15%，則需要檢測(cè)cTnT，必要時(shí)停藥并充分評(píng)估患者心臟功能，且后續(xù)治療應(yīng)慎重。2017 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）《成人癌癥幸存者心功能障礙預(yù)防和監(jiān)測(cè)臨床實(shí)踐指南》［20］建議，對(duì)接受大劑量蒽環(huán)類藥物化療的患者應(yīng)考慮使用DZR或持續(xù)輸注脂質(zhì)體制劑，但尚無證據(jù)證明上述方法可有效降低接受低劑量蒽環(huán)類藥物化療患者的心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?！吨袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017 年版）》［5］指出，盡管早期有臨床試驗(yàn)顯示，同時(shí)使用DZR 和蒽環(huán)類藥物可能會(huì)降低化療的客觀有效率，但Meta 分析結(jié)果顯示，DZR 并未降低化療效果，反而可降低約70%的心力衰竭發(fā)生率。

左心室收縮功能是評(píng)估化療藥物所致心臟毒性的常用方法，而LVEF 與心肌收縮能力有關(guān)，心肌收縮能力越強(qiáng)則每搏輸出量越多、LVEF 越高；cTnT 是目前判定心肌梗死的常用生物學(xué)標(biāo)志物，具有較高的靈敏度和特異度［21］；BNP 是判定心力衰竭的重要指標(biāo)，而CK-MB 是心肌損傷的特異性標(biāo)志物。本Meta 分析結(jié)果顯示，干預(yù)組患者臨床心臟毒性發(fā)生率、亞臨床心臟毒性發(fā)生率及化療后cTnT、BNP、CK-MB 水平低于對(duì)照組，而化療后LVEF 高于對(duì)照組，提示DZR 可有效降低乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性；本Meta 分析結(jié)果還顯示，兩組患者PFS、OS、CR 及PR 間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示DZR 不影響乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療效果。

現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，DZR 可有效減輕乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性，且不會(huì)影響蒽環(huán)類藥物化療效果；但本Meta 分析仍存在以下不足：（1）納入的文獻(xiàn)大部分未實(shí)施雙盲，方法學(xué)質(zhì)量較低；（2）納入的文獻(xiàn)多缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，可能影響Meta 分析結(jié)果的可靠性。因此，DZR 預(yù)防乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性的有效性尚需高質(zhì)量、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。