多發(fā)性骨髓瘤治療后繼發(fā)骨髓增生異常綜合征一例

郭淑萍 金鑫 陳志爐 蔣慧芳

作者單位：310012 浙江省立同德醫(yī)院

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞的惡性增殖性疾病，其特征為骨髓中克隆性漿細胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組獲得性造血水平的克隆性疾病，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，以難治性貧血伴白細胞減少和（或）血小板減少，骨髓增生正?；蚩哼M伴病態(tài)造血，在疾病進展過程中易發(fā)生急性白血病轉(zhuǎn)變。臨床研究顯示，MM 患者髓系腫瘤概率明顯高于普通人群，并與MM 治療相關(guān)。作者收治1 例MM 治療后繼發(fā)MDS，MDS 后又轉(zhuǎn)化為急性白血病的患者，并復(fù)習相關(guān)文獻，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，59 歲，于2011 年7 月初因騎車顛簸后出現(xiàn)腰背疼痛，未予重視及治療，其后在行走過程中突感腰背部劇烈疼痛，活動受限，經(jīng)腰椎X 線檢查示L1、L2 椎體骨折，為進一步治療，來本院入住骨科，查血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.0×109/L，血紅蛋白112g/L，血小板計數(shù)205×109/L。免疫球蛋白+補體：輕連Kappa 0.63g/L，輕連Lamda 59.50g/L，免疫球蛋白G 39.4g/L，免疫球蛋白A 0.36g/L，免疫球蛋白M 0.20g/L。為進一步診治，請血液科會診，考慮血液系統(tǒng)疾病，轉(zhuǎn)入本科，行骨髓穿刺術(shù)，骨髓涂片示漿細胞系統(tǒng)增生極度活躍，占64%，并可見形態(tài)異常的幼稚漿細胞；診斷為多發(fā)性骨髓瘤（IgG-Lamda 型，DS 分期II 期，A 型）于2011-7-12 開始行CAD 方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+地塞米松）化療2 個療程。

患者2011-9-13 復(fù)查骨髓提示：漿細胞樣瘤細胞23%，于2011-09-17 開始硼替佐米+CMD（環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+地塞米松）方案化療。患者因無法耐受硼替佐米副作用，后 分 別 于2011-10-18、2011-11-25、2011-12-27、2012-02-02、2012-03-16、2012-05-18 行DTPACE（吡柔比星+順鉑+環(huán)磷酰胺+地塞米松+依托泊苷）+沙利度胺方案化療6 個療程。期間患者2012 年2 月化療前復(fù)查骨髓漿細胞＜5%。治療后患者骨折好轉(zhuǎn)，可正常行走活動及從事適當體力活動。患者于2012-7-20、2012-10-18、2013-01-05、2013-04-10、2013-7-17、2013-10-16 行 VCMD（長春地辛+環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+地塞米松）方案化療5 個療程。治療后患者病情好轉(zhuǎn)，故延緩至3 月化療1 次鞏固?；颊哂?014-01-09、2014-04-14 行CVAD 方案（環(huán)磷酰胺+長春地辛+吡柔比星+地塞米松）化療，復(fù)查骨髓緩解。之后患者分別于2014-07-16、2014-10-17、2015-01-21、2015-04-15、2015-07-14、2015-10-13、2016-01-12行CVAD+CCNU（環(huán)磷酰胺+長春地辛+吡柔比星+地塞米松+司莫司?。┓桨富? 個療程，期間2014-10 復(fù)查骨髓：成熟漿細胞2%，每次化療前復(fù)查免疫球蛋白正常范圍。患者2016-04-20 行VMD（長春地辛+米托蒽醌+地塞米松）化療，2016-07-19 再次行CVAD 方案化療，并復(fù)查骨髓：涂片可見成熟漿細胞1%。2016-10-25 患者再次行 VCMD+CCNU 方案化療，2017-02-22、2017-06-20、2017-11-08 再次行CVAD+CCNU+萬珂方案化療3 個療程。

患者2018-01-08 因再次腰痛入院。入院查血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.6×109/L，中性粒細胞（%）54.1%，血紅蛋白 111g/L，血小板計數(shù) 193×109/L。免疫球蛋白+補體：免疫球蛋白A 0.70g/L，免疫球蛋白M 0.17g/L，輕連Kappa 5.23g/L?；颊?018-01-09 行骨髓穿刺術(shù)，骨髓涂片（見圖1）：（1）涂片原始細胞比例明顯增高，單核細胞系統(tǒng)異常增生；（2）MM 復(fù)查。骨髓免疫分型：（1）髓系原始細胞比例增高，表型異常；單核細胞比例明顯增高，表型成熟為主，部分偏幼稚，綜合鑒別MDS/M5b；（2）檢出單克隆漿細胞，占0.70%，單克隆/多克隆漿細胞=2.6。骨髓染色體：44，XY，add（13）（p11.2），-17，-21［2］/44，idem，inv（1）（p21q31）［10］/ 46，XY［7］。骨髓FISH：約56%的細胞丟失一條17 號染色體?；颊吒脑\斷為MM（IgG-lamda 型，DS 分期II 期，A 型）治療相關(guān)MDS-RAEB-II（IPSS 評分2.5 分，高危組），于2018-01-13 給予地西他濱33mg d1-5 化療，過程順利。患者2018-02-22 再次行地西他濱33mg d1-5+高三尖杉酯堿（HOM）2mg d4-8+阿糖胞苷（Ara-C）25mg q12h d4-8 方案化療。患者2018-04-10 復(fù)查骨髓，骨髓涂片（見圖2）：結(jié)論：涂片單核細胞系統(tǒng)異常增生，考慮治療相關(guān)血液腫瘤；MM（復(fù)查）。骨髓免疫分型（見圖3）：CD45 設(shè)門中檢測出單克隆漿細胞占0.71%。檢測出異常髓系原始細胞占6.95%，并出現(xiàn)明顯單核細胞分化，檢測出幼稚到成熟單核細胞占51.1%，首先考慮急性髓系白血?。ˋML-M5b）?；颊吒脑\斷診斷：（1）AML-M5b（MDS 轉(zhuǎn)化）；（2）MM（IgG-lamda 型，DS 分期II 期，A 型）。排除禁忌后，患者于2018-04-06 行地西他濱+IA 方案：地西他濱25mg d1-5+伊達比星5mg d4，6，8+阿糖胞苷15mg q12h d4-8 化療，過程順利。2018-05-15 復(fù)查骨髓常規(guī)提示（見圖4）：原始幼稚單核細胞58%，成熟單核細胞18%，考慮急性髓系白血病M5b。骨髓免疫分型：CD45 設(shè)門中檢出異常髓系原始細胞，占13.94%，并伴有明顯單核細胞分化，檢出幼稚到成熟單核細胞占54.56%，考慮AML-M5b。患者于2018-05-23 行HAA 方案：HOM 2mg d1-7+阿克拉霉素（Acla）20mg d1-5+Ara-C 75mg q12h d1-7 化療，過程順利。2018-5-30 患者全基因組芯片結(jié)果：有14 組染色體異常，8 處嵌合型缺失（LossMosaic（2，4，6，7，12，16，18））、4 處嵌合型擴增（GainMosaic（1q、8、9、190），1 處復(fù)雜異常（21q）。2018-6-26 地西他濱+HAA方案化療。2018-7-21 患者行克拉曲濱10mg d1，d3+阿糖胞苷0.5g d1-5+重組人粒細胞刺激因子150μg d2-5?；颊?018-8-16 復(fù)查骨髓：原始幼稚單核細胞占52%，于2018-8-21 開始地西他濱25mg 治療，化療當日反復(fù)高熱，病情危重，暫停次日化療?；颊邽镸M 治療相關(guān)的MDS 轉(zhuǎn)AML，總體預(yù)后不佳，治療效果差，于2018-8-23 自動出院，出院后當日死于家中。

圖1 患者2018-01-09骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，可見部分核仁明顯的原始細胞約占8%；另見部分幼稚細胞形態(tài)似該類原始細胞分化，約10%，考慮幼稚細胞不到成熟單核細胞；涂片成熟單核細胞比例增高，占25%。涂片偶見漿細胞，占1%。

圖2 患者2018-04-10骨髓涂片：骨髓增生欠活躍，有核細胞量減少。可見部分核仁明顯的原始細胞約占7%，胞體大染色質(zhì)疏松顆粒狀，胞漿豐富著色淡藍，部分可見空泡（暫考慮單核來源）；另可見部分幼稚細胞形態(tài)似該類原始細胞分化，占11%，考慮幼稚到不成熟單核細胞；涂片成熟單核細胞比例增高，占29%。

圖3 患者2018-04-10骨髓免疫分型：檢測出異常髓系原始細胞占6.95%，并出現(xiàn)明顯單核細胞分化，檢測出幼稚到成熟單核細胞占51.1%。

圖4 患者2018-05-15骨髓涂片：（1）骨髓增生明顯活躍，有核細胞量增多。（2）粒系增生收抑。（3）紅系增生欠活躍，早期幼紅細胞比例增高，幼紅細胞可見巨幼變，多核等病態(tài)造血現(xiàn)象，成紅細胞大小不等。（4）成熟淋巴細胞減少。（5）涂片可見一類原始幼稚細胞，該類細胞胞體大染色質(zhì)疏松粒狀，胞漿豐富，著色淡藍，部分可見空泡（暫考慮單核來源）占58%，分類中可見成熟單核細胞，占18%。（6）漿細胞偶見，約占1%。（7）環(huán)片一周見到巨核細胞9個，皆為顆粒性巨核細胞，產(chǎn)板功能差。結(jié)論：急性白血病，形態(tài)學似ALL-M5。

2 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）對 MM 的診斷標準，本例患者MM（IgG-lamda 型）診斷明確。2018-01-09 骨髓涂片示：骨髓增生明顯活躍，可見部分核仁明顯的原始細胞約占8%，單克隆漿細胞比例0.70%。按照維也納MDS 最低診斷標準，MDS 診斷成立，分型為MDS-RAEB-II?；颊叨喟l(fā)性骨髓瘤形態(tài)學緩解，故本例患者診斷為MM 治療后繼發(fā)MDS。

MM 是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占全部惡性腫瘤的1%，造血系統(tǒng)惡性腫瘤的10%［1］。MM 是一種漿細胞惡性增殖性腫瘤，目前仍不可治愈。盡管新藥的出現(xiàn)，如硼替佐米、卡非佐米、雷那度胺、泊馬度胺、Daratumumab（DARA，CD38 單抗）等，極大改善了療效和生存時間，但伴隨長期治療，MM 繼發(fā)第二腫瘤成為新的挑戰(zhàn)。與 MM 相關(guān)的腫瘤包括實體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤，實體腫瘤中以皮膚、結(jié)直腸、婦科、前列腺、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤多見，極少數(shù)患者可見肺癌、甲狀腺癌。血液系統(tǒng)腫瘤以B 細胞淋巴瘤及急性白血病或骨髓增生異常綜合征（AL/MDS）較常見［2］。

本文患者初診為多發(fā)性骨髓瘤（IgG-lamda 型，DS 分期II 期，A 型），開始每月化療1 個療程，2 年后改為每3 個月化療1 個療程，治療共維持6 年?；颊? 年6 月后復(fù)查骨髓，提示繼發(fā)MDS-RAEB-II），經(jīng)2 次化療，后轉(zhuǎn)為急性白血?。ˋML）?；颊咧委熜Ч患眩^發(fā)MDS 后很快轉(zhuǎn)化為AML-M5b。目前MM 繼發(fā)MDS 尚無統(tǒng)一治療方案，按照原發(fā)MDS 治療，藥物反應(yīng)差，相關(guān)文獻未提到是否可行異基因造血干細胞移植的方案。但鑒于該患者治療過程中出現(xiàn)疾病進展，考慮化療無效，患者自動出院，最后死亡。

隨著MM 患者生存期的延長，MM 治療后繼發(fā)MDS/AL的報道可能會越來越多，探討MM 繼發(fā)第二腫瘤的機制及進一步治療則顯得更為重要。MM 繼發(fā)的MDS/AL 病情進展迅速，化療后完全緩解率低，常伴發(fā)出血及感染等不良反應(yīng)，預(yù)后差，死亡率高。因此，MM 患者治療中復(fù)查骨髓是很有必要的，定期監(jiān)測血液學、遺傳學與分子生物學等相關(guān)檢查很重要。