抗血管生成藥物阿柏西普治療轉移性結腸癌療效與安全性的Meta分析

童秀萍, 雷鑫明, 何 劉

童秀萍, 雷鑫明, 何劉, 義烏市中心醫(yī)院消化內科 浙江省義烏市322000

核心提要： 目前國內外較多研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療轉移性結腸癌具有比較好的療效, 但此類研究樣本量太少且無國內對于此類研究的系統(tǒng)性評價報道也相對較少, 本研究在國內外多項研究的基礎上, 對于其療效和安全性進行Meta分析, 進而提供循證醫(yī)學相關的依據.

0 引言

結腸癌(colorectal cancer, CRC)在全世界非常常見, 其發(fā)生率僅次于肺癌和肝癌, 每年全世界范圍內新增的CRC的病例在100萬以上, 且大約有一半以上的CRC患者在確診時已經存在遠處轉移的情況, 故全世界每年CRC患者的死亡率有逐漸上升的趨勢[1].現(xiàn)隨著人們的保健意識提高, 且伴隨著世界醫(yī)療、衛(wèi)生技術的發(fā)展,我國針對CRC的診療水平較前有了明顯的提升[2].然而,由于目前人們還缺乏體檢意識, 且早期CRC并無明顯特征性表現(xiàn), 故眾多患者在確診CRC后已經處于晚期,且伴多處轉移, 此類患者已無法通過手術根治CRC[3].對于CRC的患者來說, 以往多采用單純化療, 主要以FOLFOX4/FOLFIRI方案為代表, 然而療效往往不盡如人意[4], 近年來, 已有眾多研究發(fā)現(xiàn), 靶向藥物能明顯提高轉移性結腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者的預后, 其主要包括抗血管內皮生長因子(antivascular endothelial growth factor, VEGF)抗體及抗表皮生長因子受體抗體[5].目前國內外較多研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC具有比較好的療效, 但此類研究樣本量太少且無國內對于此類研究的系統(tǒng)性評價報道也相對較少, 本研究在國內外多項研究的基礎上, 對于其療效和安全性進行Meta分析, 進而提供循證醫(yī)學相關的依據.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 檢索方法：檢索國內外公開數據庫, 檢索時間范圍為2009-01/2019-01.檢索詞主要為：“aflibercept”、“metastatic colorectal cancer”和“阿柏西普”、“結腸癌”.檢索員至少為2人, 檢索的數據庫主要包括：中文數據庫中國知網數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、國外數據庫PubMed、The Cochrane Library和EMBASE.檢索語種主要為英文和中文并從中多次選擇直至選出最佳的文獻.

1.1.2 納入及排除標準：納入標準：(1)所選擇的研究對象必須通過手術病理標本, 腸鏡病理標本, 或者影像學確診為CRC； (2)所選擇的研究對象必須無法手術, 且伴有遠處轉移； (3)所選擇對象需排除其它治療方式.排除標準：(1)確診對象非初診或者不符合CRC診斷標準的患者； (2)動物實驗； (3)不存在遠處轉移、且以往接受過手術治療方式的研究對象； (4)樣本量過小, 隨訪時間過短, 失訪率過高且觀察指標過少的研究對象.

1.2 方法

1.2.1 干預方法：阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI為試驗組； FOLFOX4/FOLFIRI組為對照組； 兩組患者在一般資料方面如：年齡、性別、病理類型等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 試驗組和對照組具有可比性.

1.2.2 結局指標：3年總生存率, 3年無進展生存率, 不良反應：腹瀉、白細胞減少、食欲減退、惡心嘔吐等發(fā)生率.

1.2.3 相關文獻評價：以Cochrane系統(tǒng)評價手冊為文獻評價標準[6], 由2名研究者對選中的文獻進行篩選和評價并相互核對, 對于結論不一致的文獻, 通過征求第三方、文獻作者的意見的方式得出最終結論.評價標準主要包括6個方面：(1)實驗類型； (2)對于失訪患者的描述情況； (3)對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法； (4)隨機分配方法； (5)分配方案隱藏.

統(tǒng)計學處理用RevMan 5.3進行Meta分析.采用OR值及其95%CI描述, 采用χ2檢驗各研究間異質性, 并主要用I2來評價異質性大小.當I2＜50%,P＞0.1時, 則提示各研究之間異質性較低或者異質性不存在, 此時Meta分析采用固定效應模型.然而當I2≥50%,P≤0.1時, 則提示異質性較高, 此時Meta分析采用隨機效應模型, 最終運用漏斗圖進行偏倚評價.

2 結果

2.1 文獻搜索結果和文獻、患者基本情況 按照以上關鍵詞搜索各個數據庫, 得出總文獻361篇, 將所有的重復文獻, 會議記錄, 系統(tǒng)評價及綜述剔除后得到文獻19篇,再通過文章標題、摘要及全文后最終得到5篇文獻[7-11].實驗組共1362例, 對照組共741例, 4篇文獻實驗方法為隨機對照實驗, 其余1篇為非隨機對照實驗.其中3篇文獻質量評價為B級, 其余2篇文獻分別為A、C級, 各文獻、患者基本情況分別見表1和表2, 文獻評價見圖1, 具體搜索過程詳見圖2.

2.2 Meta分析情況

2.2.1 3年總生存率：對實驗組和對照組組間異質性檢測得出P＜0.00001,I2= 98%, 存在異質性, 則用隨機效應模型進行Meta分析, 結果顯示OR = 0.52, 95%CI：0.35-0.79,P= 0.002, 兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(圖3).

2.2.2 3年無進展生存率：對實驗組和對照組組間異質性檢測得出P＜0.00001,I2= 98%, 存在異質性, 則用隨機效應模型進行Meta分析, 結果顯示OR = 0.63, 95%CI：0.45-0.89,P= 0.008, 兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(圖4).

2.2.3 不良反應比較：對實驗組和對照組組間異質性檢測得出P＜0.00001,I2= 85%, 存在異質性, 則用隨機效應模型進行Meta分析, 結果顯示OR = 0.58, 95%CI：0.40-0.84,P= 0.004, 兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).常見的不良反應主要包括：腹瀉、白細胞減少、食欲減退、惡心嘔吐.Meta分析提示：實驗組中以上不良反應的發(fā)生率均低于對照組, 兩組差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(圖5-9).

2.2.4 發(fā)表偏倚評價：各個研究漏斗圖顯示散點基本對稱并且呈倒漏斗狀分布, 故漏斗圖提示無偏倚(圖10).

3 討論

CRC發(fā)病率僅次于肺癌及肝癌, 在全世界非常常見, 目前全球每年新增的確診CRC的人數在120萬左右, 然而由于國內人們體檢意識不強, 且CRC早期并無明顯特異性臨床表現(xiàn), 僅僅表現(xiàn)為排便習慣改變, 故很多患者在確診為CRC時已經處于晚期[12].以往晚期CRC的治療方案以化療為主, 其一線治療方案主要為FOLFOX4及FOLFIRI化療方案, 但其療效往往不佳且副作用大, 現(xiàn)越來越多研究發(fā)現(xiàn), 腫瘤的生長, 轉移與腫瘤內新生血管的形成有著密切的關系, 且抗血管生成藥物的廣泛應用給眾多CRC的患者帶來福音[13].

阿柏西普作為抗腫瘤血管生成藥物的代表藥物之一, 是一種基因重組的、可溶的、完全性人源化VEGF受體(VEGF receptor, VEGFR)融合蛋白.目前阿柏西普在國外應用非常廣泛, 主要應用于眼科和CRC兩大領域, 美國FDA和EMA于2012年批準阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI治療對于奧沙利鉑耐藥的mCRC患者的治療,目前仍有大量的相關研究正在進展當中.

阿柏西普具有較強的抗腫瘤作用.由IgG1的Fc段和VEGFR的胞外結構域融合形成的一種基因重組的可溶性VEGFR融合蛋白, Khayat等[14]進行的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn), 阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉移性結直腸癌具有良好的安全性和療效, 其中接受阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療的患者中位治療疾病控制率為13%, 周期數為12, 明顯好于FOLFIRI組.Van Cutsem等[12]進行了有關一項阿柏西普聯(lián)Ⅰ期研究, 此研究實驗組用阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案治療, 對照組用單純FOLFIRI治療, 發(fā)現(xiàn)實驗組患者的疾病控制率為75%, 實驗組患者的中位治療周期為10, 實驗組患者中位無進展生存時間為7.59 mo(95%CI：2.33-9.59), 而中位無進展生存期明顯長于單純FOLFIRI治療晚期結直腸癌的患者(2.5-5.1 mo)[15-17].在Yoshino等[15]研究的一項有關阿柏西普的Ⅲ期臨床試驗中共1226例轉移性結直腸癌患者入組.將所有入組患者按1：1隨機分配到阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI組和安慰劑聯(lián)合FOLFIRI組, 研究結果發(fā)現(xiàn), 實驗組較對照組中位總生存、無進展生存時間明顯延長(13.50 mo：12.06 mo； HR = 0.817, 95%CI：0.713-0.937,P=0.0032； 6.90 mo：4.67 mo； HR = 0.758, 95%CI：0.661-0.869,P＜0.0001).實驗組的腫瘤總緩解率較對照組明顯提高(19.8%：11.1%,P＜0.001).此項研究結果為阿柏西普應用于mCRC患者提供了有力的臨床證據.但目前國內關于此藥物的療效及安全性研究仍然較少, 本研究在國內外研究的基礎上進行Meta分析, 進而提供循證醫(yī)學相關的依據[18].

表1 文獻基本情況

表2 患者基本情況

圖1 各文獻質量評價圖.

圖2 文獻搜索流程圖.

圖3 3年總生存率比較.

圖4 3年無瘤生存率比較.

圖5 不良反應比較.

圖6 腹瀉比較.

圖7 白細胞減少比較.

圖8 食欲減退比較.

圖9 惡心嘔吐比較.

本研究共納入5篇文獻, 實驗組共1812例研究對象,對照組共1733例研究對象, Meta分析結果表明：在3年總生存率和3年無瘤生存率方面, 實驗組患者的生存率高于對照組, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).在不良反應方面, 實驗組患者發(fā)生率低于對照組患者, 二者差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).筆者認為阿伯西普療效高的原因主要有以下方面, 有研究認為, 阿伯西普主要通過抑制腫瘤血管細胞的生成進而抑制腫瘤細胞的復制, 進而促進其凋亡, 從而提高患者的總生存率和無進展生存率.另一種研究認為可能與藥物的劑量相關, 較單純使用FOLFOX4/FOLFIRI方案的劑量更佳, 故治療效果較好,但具體的機制仍然需要進一步的研究.

綜上所述, 阿柏西普對于難治性mCRC的治療具有良好的療效和較高的安全性.但由于此次研究文獻數目少, 大部分研究的質量為B級或C級, 且無法對每一篇文獻進行進一步的亞組分析, 因此希望將來有更多的多中心、雙盲、大樣本、隨訪時間長、隨機的對照實驗的出現(xiàn)為臨床醫(yī)師提供重要指導[19].

文章亮點

實驗背景

圖10 各個研究的漏斗圖.A：3年總生存率研究比較漏斗圖； B：3年無瘤生存率研究比較漏斗圖； C：不良反應研究比較漏斗圖； D：腹瀉研究比較漏斗圖； E：白細胞減少研究比較漏斗圖； F：血小板減少癥研究比較漏斗圖； G：食欲減退研究比較漏斗圖.

目前國內外較多研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療轉移性結腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)具有比較好的療效, 本研究在國內外多項研究的基礎上, 對于其療效和安全性進行Meta分析, 進而提供循證醫(yī)學相關的依據.

實驗動機

本研究旨在運用Meta分析的研究方法系統(tǒng)性評價阿柏西普治療mCRC中的治療效果和安全性, 進而提供循證醫(yī)學相關的依據.

實驗目標

本研究主要的目標在于通過搜集國內外大量文獻, 評價阿柏西普在治療mCRC中的治療效果和安全性比較進行Meta分析, 進而提供循證醫(yī)學相關的依據.進而對于臨床醫(yī)師在治療CRC的患者上提供重要的參考.

實驗方法

檢索2009-01/2019-01阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC的對照試驗, 包括：中國知網數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、PubMed、The Cochrane Library和EMBASE, 以Cochrane系統(tǒng)評價手冊為文獻評價標準對于文獻進行評價, 對于所篩選的文獻用Revman 5.3軟件進行Meta分析, 95%可信區(qū)間估計.

實驗結果

本研究共納入5篇文獻, Meta分析結果表明：實驗組患者在3年總生存率和3年無進展生存率方面的生存率高于對照組, 差異有統(tǒng)計學意義(OR = 0.52, 95%CI：0.35-0.79,P= 0.002； OR = 0.63, 95%CI：0.45-0.89,P= 0.008).實驗組患者在總不良反應方面的發(fā)生率低于對照組患者, 二者差異有統(tǒng)計學意義(OR = 0.58, 95%CI：0.40-0.84,P=0.004), 腹瀉、白細胞減少、食欲減退、惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組, 二者差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).

實驗結論

阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC較FOLFOX4/FOLFIRI治療mCRC的效果好且安全性較高.

展望前景

希望將來有更多的多中心、雙盲、大樣本、隨訪時間長、隨機的對照實驗的出現(xiàn), 為臨床醫(yī)師提供重要指導.