曲安奈德聯(lián)合氟尿嘧啶透皮給藥治療顏面部早期瘢痕療效探討

王丹丹 蔡衛(wèi)超 胡大利 蔡瀟潔 仇靈江 林威鋼 李晶晶 曹衛(wèi)紅

[關(guān)鍵詞]離子束;醋酸曲安耐德;氟尿嘧啶;透皮給藥;顏面部;瘢痕

隨著人們對(duì)美的追求越來越高，顏面部術(shù)后患者對(duì)瘢痕越來越重視，以往單純的涂抹硅酮類藥物等瘢痕治療方法，已經(jīng)難以達(dá)到患者對(duì)瘢痕恢復(fù)時(shí)間及效果的需求。研究證實(shí)透皮給藥技術(shù)可提高皮膚的通透性，有效促進(jìn)各類藥物的滲透[1-2]。有基礎(chǔ)研究證明[3-4]，通過透皮給藥技術(shù)可使瘢痕皮膚表面對(duì)曲安奈德及氟尿嘧啶吸收增加，為此，本研究以筆者醫(yī)院收治的80例顏面部色素痣切除患者為研究對(duì)象，以評(píng)估醋酸曲安奈德聯(lián)合氟尿嘧啶透皮給藥治療早期顏面部色素痣切除術(shù)后瘢痕的安全性和有效性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選擇筆者醫(yī)院2017年1月-2018年12月收治的80例顏面部色素痣切除術(shù)后患者為研究對(duì)象，其中男32例，女48例;年齡18～30歲，平均年齡24.2歲;色素痣直徑大小0.3～1.5cm，平均（0.70±0.33）cm，瘢痕長(zhǎng)度1～2.5cm，平均瘢痕長(zhǎng)度（1.83±0.74）cm;瘢痕部位：額部17例，下頜部14例，雙側(cè)面頰部31例，雙側(cè)顳部18例，將患者隨機(jī)分為硅酮藥物涂抹治療組（A組）及藥物透皮給藥治療組（B組），其中A組患者僅外用硅酮凝膠治療，B組給予藥物透皮給藥治療以及輔助外用硅酮凝膠治療。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為顏面部色素痣切除術(shù)后;②手術(shù)方式：梭形切除，皮下游離后拉攏縫合;③愈合程度：術(shù)中傷口均無明顯張力;④術(shù)后5d拆線，良好愈合;⑤拆線后2d開始瘢痕治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療區(qū)域感染者;②孕婦及哺乳期女性;③硅酮藥物過敏者;④精神病史患者等。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：A組患者拆線后2d開始接受閃耀離子束透皮給藥治療（醋酸曲安奈德聯(lián)合氟尿嘧啶），治療1周后改外用涂抹硅酮類藥物;B組患者拆線后2d開始接受外用涂抹硅酮類藥物治療。

1.3.2 醋酸曲安耐德聯(lián)合氟尿嘧啶閃耀離子束透皮給藥：①透皮藥物設(shè)備：采用以色列飛頓激光公司閃耀離子束治療設(shè)備，選用IMPACT模式，參數(shù)設(shè)定：治療頻率60Hz，占空比40%;②藥物配比：曲安奈德（浙江仙居制藥，20mg/2ml）與氟尿嘧啶（上海旭東，250mg/10ml）體積比為4：1;③方法：使用75%酒精消毒3遍后，均勻涂抹曲安奈德與氟尿嘧啶混合藥液于瘢痕表面。通過機(jī)器接觸患者瘢痕組織表面，進(jìn)行藥物導(dǎo)入治療，待藥物部分吸收后再次涂抹藥液，每次導(dǎo)入治療持續(xù)時(shí)間約20min，連續(xù)7d持續(xù)每天給藥1次。

1.3.3 外用涂抹硅酮藥物：①藥物選用：硅凝膠（Aim MedicalInc 美國(guó)）;②方法：使用酒精棉簽對(duì)瘢痕進(jìn)行清潔消毒后，取適量凝膠涂抹于瘢痕組織表面，控制厚度約為0.5mm，均勻涂抹。硅酮藥物持續(xù)保留于瘢痕組織表面，每日2次。1.4 觀察指標(biāo)：①對(duì)每位患者進(jìn)行溫哥華瘢痕量表測(cè)評(píng)，具體測(cè)評(píng)及說明見表1。

說明：0級(jí)所評(píng)定項(xiàng)目均需與身體其他部位的皮膚對(duì)比進(jìn)行。并且要求必須采用專用玻片按壓瘢痕2s后觀察。最高分18分，最低分0分，分?jǐn)?shù)越高說明瘢痕情況越嚴(yán)重，反之，則影響程度越小;②本研究紅外熱成像儀（韓國(guó)麥遜）分析說明：測(cè)試環(huán)境溫度控制在22℃～26℃，濕度約30%～70%，無陽光直射，空氣強(qiáng)流通等干擾較大因素;患者保持安靜狀態(tài)15min后，距離拍攝儀器80cm左右進(jìn)行信息采集;瘢痕組織的最高溫度與周圍健康組織的溫度差越高，說明瘢痕血供越豐富，瘢痕組織分子活動(dòng)越顯著，反之，瘢痕恢復(fù)情況較好[6-7]。統(tǒng)計(jì)并分析充血現(xiàn)象消失的平均所需時(shí)間;③典型病例照片對(duì)比說明：所有圖片的采集及運(yùn)用均經(jīng)過患者同意;照片采集環(huán)境光線一致，拍攝角度與距離基本一致;以下照片一定程度上可以反映組內(nèi)平均水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：GraphPad Prism軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析及繪圖;數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間比較采用兩兩比較的t 檢驗(yàn);P <0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;圖片采集由單反拍攝，圖片分析由Image J軟件及Photo shop軟件完成，瘢痕組織溫度的測(cè)量由紅外成像儀拍攝并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 安全性分析：本研究80例患者，硅酮藥物涂抹及透皮給藥均未見明顯不適。治療時(shí)可能伴有能忍受的瘙癢感，均無疼痛感。治療后未見皮疹、過敏反應(yīng)等不良后果。

2.2 療效分析

2.2.1 溫哥華瘢痕評(píng)分：80例患者拆線后瘢痕情況大致相同，溫哥華瘢痕量表評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。拆線后1周，兩組患者的瘢痕組織均出現(xiàn)了一定程度的增生，其增生程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.77）。拆線后2周，接受藥物導(dǎo)入組患者的瘢痕恢復(fù)情況明顯優(yōu)于僅使用硅酮藥物組（P=0.0077，折線圖中紅線下滑明顯）。雖然隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，瘢痕恢復(fù)效率的差異性逐漸減緩（折線圖下滑趨勢(shì)減緩），但是3個(gè)月內(nèi)，藥物導(dǎo)入組的患者瘢痕恢復(fù)情況持續(xù)優(yōu)于僅使用藥物涂抹組。見表2、圖1。

2.2.2 紅外熱成像儀組間差異：將瘢痕組織的最高溫度與周圍正常皮膚的溫度的差值（Temperature difference，TD）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。拆線后2周，接受藥物導(dǎo)入組患者的TD值明顯低于僅使用硅酮藥物組（P=0.002）。拆線后2周至拆線后1個(gè)月，80例患者的TD值均出現(xiàn)一定的下降。但是，拆線后1個(gè)月，接受藥物導(dǎo)入組患者的TD值仍明顯低于僅使用硅酮藥物組（P=0.046），見圖2。典型病例治療前后見圖3。

3 討論

瘢痕是各種致傷因子引起的組織嚴(yán)重?fù)p傷愈合后的病理性變化[8]，是機(jī)體組織較重?fù)p傷修復(fù)的必然結(jié)果，是損傷愈合的產(chǎn)物和象征，每個(gè)人均可發(fā)生。瘢痕的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還不十分清楚。隨著人們生活水平的提高，患者對(duì)面部外傷以及面部手術(shù)后的瘢痕越來越重視，大部分患者在接受常規(guī)涂抹硅酮類藥物治療后，對(duì)面部瘢痕恢復(fù)不甚滿意，甚至有患者出現(xiàn)了不同程度的瘢痕增生。

針對(duì)增生性瘢痕的臨床治療，有系統(tǒng)的激光以及藥物注射療法，但是患者都要經(jīng)歷不同程度的疼痛過程，而且治療周期長(zhǎng)和費(fèi)用相對(duì)較高，穩(wěn)定后的瘢痕有時(shí)仍不美觀，需長(zhǎng)期反復(fù)治療。因此，如何有效、無痛地預(yù)防瘢痕增生以及早期瘢痕治療顯得尤為重要。

閃耀離子束透皮給藥技術(shù)是一種新的臨床治療手段。閃耀離子束透皮給藥技術(shù)作用原理：①高低頻聲壓交替，產(chǎn)生推拉機(jī)械效應(yīng)，通過皮膚微通道達(dá)到真皮深層（2～6mm）;②超聲波的增透效應(yīng)軟化脂質(zhì)雙分子層，增強(qiáng)滲透，提高代謝，促進(jìn)血液循環(huán)。高低頻超聲導(dǎo)入由于其空化作用、熱效應(yīng)、聲流作用和機(jī)械效應(yīng)，可能提高皮膚的通透性，可有效促進(jìn)各類藥物的滲透[9-14]。硅酮類藥物通過調(diào)控機(jī)體微環(huán)境，保水作用以及抑制膠原細(xì)胞增殖，從而抑制瘢痕組織增生[15]。在臨床治療中，硅酮類藥物廣泛運(yùn)用于治療早期瘢痕，增生性瘢痕和攣縮性瘢痕等。曲安奈德是人工合成的治療瘢痕最常用且有效的長(zhǎng)效腎上腺糖皮質(zhì)激素，具有收縮血管、抗炎及免疫抑制作用。其抑制增生性瘢痕的機(jī)理：它與成纖維細(xì)胞胞漿內(nèi)特異性受體（Glycocorticosteroid receptor，GR）結(jié)合，減少膠原合成和使膠原酶如α2-巨球蛋白和α1抗胰蛋白水平降低，引起瘢痕內(nèi)膠原纖維溶解，抑制成纖維細(xì)胞的增生，減少膠原合成，同時(shí)增加膠原酶活性，在創(chuàng)傷愈合后早期應(yīng)用預(yù)防增生性瘢痕的效果比增生性瘢痕形成后進(jìn)行治療反應(yīng)性要好，臨床點(diǎn)狀注射低濃度曲安奈德對(duì)防止傷后早期增生性瘢痕有明顯的治療效果，值得推廣[16-18]。氟尿嘧啶[19]作為一種可合成的抗代謝藥物，用于治療瘢痕機(jī)制包括使DNA合成受阻;抑制mRNA、rRNA 生化活動(dòng)導(dǎo)致錯(cuò)誤堿基配對(duì);抑制細(xì)胞增殖，增加成纖維細(xì)胞凋亡，減少I型膠原，增加MMP-2的產(chǎn)生，直接降解膠原總量等。大量運(yùn)用于增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的臨床治療中。目前，臨床上多應(yīng)用曲安奈德透皮給藥技術(shù)或氟尿嘧啶透皮給藥技術(shù)治療瘢痕[20-23]，但是將氟尿嘧啶及曲安奈德經(jīng)透皮給藥技術(shù)運(yùn)用于早期瘢痕治療以及預(yù)防瘢痕增生，國(guó)內(nèi)外暫未有報(bào)道。

本次研究結(jié)果表明，通過閃耀離子束透皮給藥技術(shù)聯(lián)合醋酸曲安耐德及氟尿嘧啶治療早期瘢痕，對(duì)術(shù)后患者瘢痕的恢復(fù)有明顯療效。本次研究表明，80例面部色素痣切除患者中，使用透皮給藥治療的所有患者3個(gè)月復(fù)診時(shí)均無瘢痕增生;僅使用硅酮藥物涂抹組，12例患者3個(gè)月后復(fù)診，仍見明顯瘢痕組織增生，溫哥華瘢痕評(píng)分達(dá)5～6分（見表2）。術(shù)后2周，發(fā)現(xiàn)與僅使用藥物涂抹組比較，透皮給藥組患者的瘢痕組織色澤暗淡，質(zhì)地較軟，多數(shù)患者無明顯瘙癢及疼痛，瘢痕組織溫度相比較低，厚度較薄。雖然隨著時(shí)間的推移，兩組間瘢痕恢復(fù)效率的差異性逐漸減緩，但是3個(gè)月內(nèi)，使用透皮給藥的患者瘢痕恢復(fù)情況持續(xù)優(yōu)于僅使用藥物涂抹組。透皮給藥技術(shù)也明顯減少了瘢痕組織的局部血供瘢痕組織充血現(xiàn)象消失所需的時(shí)間減少，最終縮短了瘢痕恢復(fù)進(jìn)程并提高了患者的預(yù)后，同時(shí)治療過程中無痛，具有良好的舒適性及依從性。

綜上所述，閃耀離子束透皮給藥技術(shù)聯(lián)合醋酸曲安耐德及氟尿嘧啶在預(yù)防瘢痕增生及早期瘢痕治療中，安全性佳，療效顯著，值得在臨床瘢痕治療中推廣應(yīng)用。在今后預(yù)防瘢痕增生以及早期瘢痕的臨床治療中，藥物的適宜濃度以及藥物使用時(shí)間仍需進(jìn)一步完善，透皮給藥的遠(yuǎn)期效果仍待進(jìn)一步探索。針對(duì)增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，透皮給藥技術(shù)的治療廣度仍需要進(jìn)一步研究及探討。