鄰甲苯胺酰基化反應(yīng)的研究

向 偉,許平宇,張 勝,李 闖,何曉強(qiáng)

(荊楚理工學(xué)院 化工與藥學(xué)院，湖北 荊門 448000)

維帕他韋是治療肝炎病毒感染的新一代NS5A抑制藥，其關(guān)鍵中間體是從2-甲基苯胺出發(fā)，經(jīng)氨基乙?；Ｗo(hù)，傅克?；摪被Ｗo(hù)，重氮化，溴代制得 3-溴甲基-4-溴苯乙酮，然后與7-羥基-1-四氫萘酮烷基化，分子內(nèi)偶聯(lián)，溴代制得。在這個(gè)合成路線中，2-甲基苯胺的?；磻?yīng)是關(guān)鍵步驟，受到?；瘎N基結(jié)構(gòu)、催化劑和溶劑等因素的影響，而傅-克 (Friedel-Crafts) ?；磻?yīng)[1]是一個(gè)特別重要的有機(jī)反應(yīng)，在路易斯酸的作用下，將芳環(huán)上的一個(gè)氫原子取代。這是合成芳族化合物最常用的方法之一，被廣泛用于工業(yè)生產(chǎn)中。該反應(yīng)一般以酰氯或酸酐作為?；瘎?、路易斯酸作為催化劑來制備，但該反應(yīng)存在著副反應(yīng)多、產(chǎn)率偏低等問題[2-3]。本項(xiàng)目是在現(xiàn)有的合成路線下，研究不同的?；瘎︴；磻?yīng)的影響，其合成路線如下：

圖1 3-甲基-4-氨基苯乙酮的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)器材及試劑

DPX-400型核磁共振儀(Bruker公司)；X-4顯微熔點(diǎn)測定儀(鞏義市科瑞儀器有限公司)；所有試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 2-甲基苯胺的純化

2-甲基苯胺在常溫下為無色或淡黃色液體，其易被空氣氧化為紅棕色液體，可在實(shí)驗(yàn)前采取加鋅粉還原，減壓蒸餾的方式提純。

1.2.2 2-甲基乙酰苯胺的合成

將2-甲基苯胺(53.6g,0.50mol)溶于乙酸乙酯(100mL)，在0℃條件下滴加乙酸酐(33.7g，0.33mol)，恒溫30min，加水60mL，靜置分液，用無水碳酸鈉干燥，過濾，濾液減壓回收溶劑，對殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得無色針狀結(jié)晶73.6g，產(chǎn)率99%，m.p.110.5～112.6℃。

1.2.3 3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮的合成[4]

在冰水浴情況下于400mL燒瓶中依次加入1.2-二氯乙烷(160mL)，2-甲基乙酰苯胺(6.4g，0.04mol)，攪拌下再向燒瓶中加入乙酰氯(或乙酸酐，或冰醋酸)，然后再分批加入無水氯化鋁(11.44g，0.09mol)。待固體溶解后，升溫到70℃，恒溫1h后，TLC監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，將溶液倒入飽和的氯化鈉溶液中攪拌，靜置分層、有機(jī)層洗滌至中性、無水硫酸鈉干燥、真空蒸餾、重結(jié)晶，得產(chǎn)物。其產(chǎn)率分別為55.7%(乙酰氯)、73.2%(乙酸酐)、41.8%(醋酸),m.p.175.4～176.4℃。

1.2.4 3-甲基-4-氨基苯乙酮的合成[5]

將稀鹽酸(150mL，3mol/L)加入溶于150mL甲醇的3-甲基-4-乙酰氨基苯乙酮(95.6g，0.5mol中，回流6h，調(diào)pH為弱堿性，過濾后，將濾餅水洗至中性，干燥得淡黃色針狀結(jié)晶，產(chǎn)率97%，m.p.109.5～112.4℃。 1H-NMR (400 MHz,CDCl3); δ (ppm) 2.19 (s,3H,-CH3),2.51 (s,3H,CH3CO-),4.07 (br,2H,NH2),6.64 (d,J=8.2,1H),7.68 (d,J=2.0,1H),7.71 (dd,J=2.0,8.2,1H)。

2 結(jié)果與討論

通過上述實(shí)驗(yàn)，乙酸酐作為?；瘎┑漠a(chǎn)率最高，明顯與?；瘎┑幕钚韵喾?乙酰氯>乙酸酐>乙酸)；可能的原因是：用乙酰氯作?；瘎r(shí)，反應(yīng)中生成的酸和未反應(yīng)的胺生成鄰甲苯胺鹽酸鹽后，因而不能繼續(xù)反應(yīng)；用乙酸酐作?；瘎r(shí)，得到的鄰甲苯胺乙酸鹽不穩(wěn)定，在反應(yīng)中仍可以轉(zhuǎn)化，因此用乙酸酐作?；瘎┑漠a(chǎn)率反而比用乙酰氯作為酰化劑要高，而乙酸雖然價(jià)格便宜，但反應(yīng)活性低，時(shí)間長?？紤]到乙酰氯反應(yīng)劇烈，條件難以控制，且乙酰氯價(jià)格昂貴，最終我們選擇以乙酸酐為?；瘎?。下面我們以乙酸酐作?；瘎⑷然X作催化劑、二氯乙烷為溶劑，通過改變反應(yīng)溫度或?；瘎┖袜徏妆桨吠读媳茸鰡我蜃幼兞糠磻?yīng)，考察其對產(chǎn)品產(chǎn)率的影響。

2.1 ?；瘎┑挠昧繉︴；磻?yīng)的影響[6]

在催化劑、溶劑和溫度不變的情況下，改變n(乙酸酐)∶n(鄰甲苯胺)的投料比，考察投料比對產(chǎn)率的影響。

表1 投料比對反應(yīng)收率的影響

從表1可以看出，當(dāng)醋酸酐的用量增加時(shí)，產(chǎn)品產(chǎn)率也逐步增加，但投料比超過2.5倍時(shí)，產(chǎn)品產(chǎn)率隨之下降，故取投料比2.5倍時(shí)最佳。

2.2 反應(yīng)溫度對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

在催化劑、溶劑和n(乙酸酐)∶n(鄰甲苯胺)的投料比不變的情況下，改變反應(yīng)溫度，考察溫度對產(chǎn)率的影響。

從表2可以看出：當(dāng)溫度增加時(shí)，產(chǎn)品產(chǎn)率也逐步增加，但溫度超過70℃時(shí)，產(chǎn)品產(chǎn)率隨之下降，故溫度70℃時(shí)最佳。

表2 反應(yīng)溫度對收率的影響

3 結(jié)論

(1) 以鄰甲苯胺為底物，經(jīng)氨基乙?；Ｗo(hù)，傅克?；?，脫氨基保護(hù)合成了3-甲基-4-氨基苯乙酮；通過對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)乙酸酐作為?；瘎r(shí)的產(chǎn)率最高。

(2) 以乙酸酐為?；瘎渌麠l件不變的情況下，發(fā)現(xiàn)n(乙酸酐)∶n(鄰甲苯胺)的投料比為2.5，反應(yīng)溫度為70℃時(shí)，產(chǎn)率最高，故在工業(yè)生產(chǎn)中選擇乙酸酐比較合適。