血管性認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制

屈正 朱丹

(1重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，重慶 401331；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

血管性認(rèn)知障礙(VCI)由腦血管病及其高危因素導(dǎo)致，以認(rèn)知障礙為特征，也可存在行為癥狀、運(yùn)動異常和自主神經(jīng)功能障礙，包含了輕到重度認(rèn)知障礙的所有類型〔1,2〕。目前，對癡呆癥的研究集中在阿爾茨海默病(AD)上，而對VCI〔包括血管性癡呆(VaD)〕的研究較少。最近Ezzati等〔3〕通過研究一組患有AD并表現(xiàn)為認(rèn)知障礙的老年人，排除AD病理對認(rèn)知障礙的影響后，發(fā)現(xiàn)血管性發(fā)病機(jī)制與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。本文回顧了導(dǎo)致VCI組織病理改變的文獻(xiàn)，并根據(jù)腦血管病變的類型對VCI的發(fā)病機(jī)制和最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 腦小血管病(cSVD)

cSVD是指由于各種病因影響腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，是老年人VCI的主要原因。腦小血管來源于軟腦膜血管網(wǎng)及顱內(nèi)大血管發(fā)出的深穿支，供應(yīng)深部腦白質(zhì)或灰質(zhì)核團(tuán)。目前對腦小血管受累的血管直徑仍未達(dá)成共識，但一致認(rèn)為其屬于終末動脈，與其他動脈無吻合支，因而易發(fā)生局部循環(huán)缺血和低灌注，繼而引起相應(yīng)部位的缺血性病變〔4〕。由于病理學(xué)資料難以獲得,因此臨床上多以影像學(xué)特征作為cSVD的觀察指標(biāo),主要包括腔隙性梗死(LI)、白質(zhì)病變(WMLs)、腦微出血(CMBs)、血管周圍間隙擴(kuò)大(EPVS)、腦萎縮及遺傳性動脈病，尤以前3種類型最常見〔5〕。

1.1LI LI是指直徑約1 cm或更小的病灶，在磁共振成像(MRI)-T1上顯示低信號、T2和DWI上呈高信號,后期部分演變?yōu)榍幌对?也可演變?yōu)槟XWMLS或消失。LI由穿支動脈狹窄或閉塞引起，在VCI患者的皮層下灰質(zhì)和白質(zhì)中常見(主要分布在豆?fàn)詈?、丘腦、額葉腦白質(zhì)、腦橋、底節(jié)、內(nèi)囊和尾狀核)，常與其他血管病變共存(如大梗死或彌漫性白質(zhì)損傷)。需注意的是，認(rèn)知障礙不是LI的特有表現(xiàn)，只有小的、深部的梗死(多位于豆紋動脈支配區(qū)的內(nèi)囊和豆?fàn)詈?會導(dǎo)致 “關(guān)鍵部位梗死性癡呆”，表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀。Squarzoni等〔6〕通過分析健康老年人的顱腦MRI，發(fā)現(xiàn)“無癥狀腦梗死”在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率相當(dāng)高，這種無癥狀腦梗死對認(rèn)知功能影響顯著。但在缺乏MRI證據(jù)時這種認(rèn)知障礙很可能被認(rèn)為與衰老有關(guān)，臨床上極易忽視。

LI可能與血管內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)及血腦屏障通透性改變有關(guān)。廣泛的腦血管內(nèi)皮損傷可能導(dǎo)致血管通透性增加，血管內(nèi)成分滲透到血管壁和周圍組織，引起血管壁損傷、炎癥反應(yīng)；血管壁增生硬化，自動調(diào)節(jié)功能受損；到后期階段，出現(xiàn)血管管腔狹窄和血管閉塞。老年cSVD患者與健康老年人相比，其外周血中內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)志物血栓調(diào)節(jié)蛋白升高，因而認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞可能參與cSVD的發(fā)病。Schreiber等〔7〕發(fā)現(xiàn)12周齡的腦卒中易感性自發(fā)性高血壓大鼠的基底節(jié)、海馬和皮質(zhì)區(qū)毛細(xì)血管腔內(nèi)血管內(nèi)皮損傷處有紅細(xì)胞聚集，并有血漿蛋白沉積在損傷的血管壁，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)通透性增加，反作用于血管并進(jìn)一步導(dǎo)致血管閉塞，從而導(dǎo)致周圍腦組織囊性壞死。LI總體上有良好的預(yù)后，但有更大的風(fēng)險發(fā)展為VCI。

1.2腦WMLs 作為SVD的重要組成部分，WMLs也稱腦白質(zhì)疏松(LA)或腦白質(zhì)高信號(WMHs)，是指存在于腦室周圍白質(zhì)或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的斑點狀或斑片狀改變，通常與LI共存。

WMLs與LI不同，但二者通常共存。LI是指嚴(yán)重的缺血損傷造成的腦組織壞死，而彌漫性WMLs則是一種稀疏的、不完全的梗死。WMLs包括髓鞘腫脹，少突膠質(zhì)細(xì)胞、軸突和髓鞘的損失及反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)化等病理改變，這些變化可能與血栓形成所致的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。除內(nèi)皮功能障礙外，BBB滲透性增強(qiáng)也可導(dǎo)致腦WMLs。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)cSVD患者不但在WML存在BBB滲透性增加，在未見白質(zhì)疏松的腦白質(zhì)區(qū)(NAWM)也存在BBB滲透性增加，推測NAWM的BBB滲透性增加可能在WML的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用〔8〕。有學(xué)者認(rèn)為髓鞘再生和微血管再生可能通過內(nèi)皮-少突膠質(zhì)耦聯(lián)的作用維持白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)WMLs修復(fù)。但Seo等〔9，10〕進(jìn)行的動物研究顯示，在WMLs急性期，原花青素低聚物(OPC)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)9，增加內(nèi)皮通透性，誘導(dǎo)BBB破壞，加劇WMLs。因此，內(nèi)皮細(xì)胞-少突膠質(zhì)耦聯(lián)在WMLs中的相互作用的利害尚無定論。

眾多研究表明WMLs與認(rèn)知能力下降有關(guān)，腦WMLs導(dǎo)致皮層和皮層下功能的不完整可能是主要原因。Qin等〔11〕通過建立慢性腦白質(zhì)缺血損傷模型，發(fā)現(xiàn)1個月后其工作記憶能力下降。WMLs與LI的聯(lián)合作用會造成更為嚴(yán)重的認(rèn)知能力下降，與內(nèi)皮功能障礙、BBB滲透性增強(qiáng)及內(nèi)皮-少突膠質(zhì)耦聯(lián)的作用有關(guān)。

1.3CMBs CMBs表現(xiàn)為直徑2～10 mm的微小出血，可發(fā)生于腦深部或腦表面，實質(zhì)為穿支動脈周圍滲出的含鐵血黃素集合，可與LI、腦WMLs共存。高血壓、神經(jīng)退行性變或散發(fā)性腦淀粉樣血管病均可導(dǎo)致CMBs，其中高血壓最為重要。

近年來越來越多的證據(jù)支持CMBs與認(rèn)知能力下降有關(guān)〔12〕，有研究顯示CMBs可使輕度VCI患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的風(fēng)險增加2倍〔13〕。隨著CMBs數(shù)量的增多腦卒中患者的認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重,病灶超過4個就會影響認(rèn)知能力〔14〕。CMBs影響認(rèn)知功能可能與出血病灶或鄰近腦組織的功能障礙直接相關(guān),同時可以幫助評判高血壓相關(guān)小血管病或腦淀粉樣血管病嚴(yán)重程度〔15〕。散在的腦血管淀粉樣變性是cSVD血管病理改變的最常見形式〔16〕，免疫組化和電子顯微鏡觀察顯示不溶性β淀粉樣蛋白(Aβ)首先在血管平滑肌細(xì)胞周圍沉積，逐漸導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞死亡。毛細(xì)血管丟失平滑肌細(xì)胞后，Aβ只能沉積在血管基底膜和周圍神經(jīng)纖維中，引起毛細(xì)血管管壁脆性增加和管腔狹窄，最終導(dǎo)致CMBs〔17〕。研究表明,腦Aβ蛋白沉積與執(zhí)行功能下降和信息處理速度降低有關(guān),并導(dǎo)致更高的老年人跌倒風(fēng)險〔18〕。Kim等〔19〕也發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白和cSVD協(xié)同導(dǎo)致CMBs的發(fā)生發(fā)展，并進(jìn)一步損傷認(rèn)知能力。由于CMBs在健康老年人中常見，尤其在使用特殊序列檢查時被檢出率更高，因此明確VCI病因時應(yīng)注意排除其他可引起認(rèn)知障礙的原因。

1.4EPVS EPVS在MRI上表現(xiàn)為邊界清晰的圓形、卵圓形或線狀的結(jié)構(gòu),最大徑<3 mm,其在MRI-T2上表現(xiàn)為高信號，在T1和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)上顯示低信號,多位于穿支動脈供血區(qū)且常與之伴行，常與LI和WMLs合并存在。Huijts等〔20〕以患cSVD風(fēng)險較高的患者為研究對象，觀察其頭顱MRI基底節(jié)區(qū)及半卵圓區(qū)血管周圍間隙，同時評估認(rèn)知功能并分析兩者的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙擴(kuò)張與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，并且獨立于腦WMLs；故推測基底節(jié)區(qū)的EPVS可能與cSVD及其相關(guān)的認(rèn)知功能損害相關(guān)。然而Benjamin等〔21〕對121例有癥狀的LI患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)EPVS得分或數(shù)量與認(rèn)知指數(shù)沒有關(guān)聯(lián)，而LI與所有認(rèn)知指數(shù)相關(guān)，并有預(yù)測認(rèn)知的能力。所以盡管EPVS是cSVD的特征之一，但它與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚不明確，并不能作為認(rèn)知功能下降的預(yù)測因子，臨床上應(yīng)注意與LI相鑒別。

1.5遺傳性動脈疾病 cSVD除了最常見的與年齡和高血壓有關(guān)的散發(fā)形式外，少數(shù)表現(xiàn)為單基因遺傳病，其中最常見和最著名的是常染色體顯性遺傳病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)。其致病基因是19號染色體的短臂(19p13.2-p13.1)上的NOTCH3基因，編碼全身和顱內(nèi)動脈平滑肌細(xì)胞中的單通道跨膜受體蛋白(NOTCH3受體蛋白)。在NOTCH3基因中有超過200個突變與CADASIL有關(guān)，其中大多數(shù)是半胱氨酸殘基的錯義突變，導(dǎo)致NOTCH3蛋白功能障礙〔22〕。NOTCH3蛋白的病變則進(jìn)一步導(dǎo)致腦血管的自動調(diào)節(jié)障礙、灌注不足和缺血〔23〕。

CADASIL的病理主要包括：血管內(nèi)膜增厚導(dǎo)致管腔狹窄、血管平滑肌細(xì)胞變性和粒狀嗜鉻細(xì)胞(GOM)沉積〔24〕。GOM主要積聚于血管平滑肌細(xì)胞，近期通過免疫電鏡對NOTCH3蛋白的胞外段和胞內(nèi)段抗體分析后發(fā)現(xiàn)，GOM是NOTCH3蛋白胞外段的主要成分〔25〕。采用NOTCH3單克隆抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，可作為診斷CADASIL的可靠工具。Craggs等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)CADASIL患者的腦額葉白質(zhì)存在皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)下-皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的破壞，這解釋了其運(yùn)動缺陷和執(zhí)行功能障礙。

2 大血管病理

大動脈梗死包括4個主要區(qū)域:大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈和大腦前、中動脈之間的區(qū)域。動脈到動脈的栓塞一般指顱外動脈潰瘍斑塊處破裂從而形成血栓，常發(fā)生在頸總動脈分叉處，導(dǎo)致前循環(huán)梗死。心源性栓塞除了會導(dǎo)致前循環(huán)梗死，也會導(dǎo)致大腦后動脈或小腦上動脈的梗死。流行病學(xué)研究的證據(jù)表明〔27〕，心血管疾病及其危險因素在中年時期的存在與日后罹患認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險增加有關(guān)，但二者相互作用的機(jī)制仍不明確。Haring等〔28〕在排除血壓水平或血管疾病的影響后發(fā)現(xiàn)研究人群中左心室質(zhì)量(LVM)普遍增大，并與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)，提示心血管健康可作為預(yù)防認(rèn)知功能下降的有效措施。

大、小血管共同構(gòu)成了腦血管樹，雖然兩者在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能上存在差異，但是它們在結(jié)構(gòu)上有連續(xù)性，共同受到血流動力學(xué)影響，共同暴露于危險因素，理論上應(yīng)具有嚴(yán)重程度的平行相關(guān)性。但在臨床工作中，常會發(fā)現(xiàn)腦大動脈狹窄但不合并腦小血管病變的患者，反之亦然。已有大型前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)大動脈管壁的粥樣硬化、主動脈僵硬度增大、顱內(nèi)動脈延長擴(kuò)張等大血管病變與腦WMLs相關(guān)〔29〕。

3 低灌注

3.1分水嶺梗死 分水嶺梗死主要由血流動力學(xué)障礙引起，頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的患者最易發(fā)生。分水嶺梗死可以單獨或多處發(fā)生，并在兩大主要的動脈區(qū)域之間、深部和表面血管系統(tǒng)之間形成病灶。典型的分水嶺梗死指直徑大于5 mm的、蒼白稀疏的楔形區(qū)域，不完全梗死的范圍更大，甚至可能延伸到深部白質(zhì)。其病理特征是在病變區(qū)域中，髓鞘和軸突的輕到中度脫失，并可伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或其他“反應(yīng)性”細(xì)胞的增生，可由傳統(tǒng)的染色方法證實。

3.2海馬萎縮和硬化 神經(jīng)影像學(xué)研究表明，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮和海馬萎縮與認(rèn)知障礙有關(guān)〔30〕，但其萎縮程度與AD不同。在排除神經(jīng)退行性變病理的前提下，研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后癡呆患者存在海馬萎縮〔31〕，提示海馬萎縮是VCI的重要致病基礎(chǔ)。同時研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號與海馬萎縮密切相關(guān)〔32〕，提示小血管損傷病理可能導(dǎo)致海馬萎縮，因此海馬退變有明顯的血管基礎(chǔ)。簡單來說海馬萎縮機(jī)制指：神經(jīng)元或樹突連通性的中斷所引發(fā)的腦組織結(jié)構(gòu)和功能改變，VaD患者中可溶性突觸蛋白的減少可證實該機(jī)制。據(jù)Hosseini等〔33〕推測，在可能的VCI患者中記憶障礙與海馬萎縮有關(guān)，而非記憶性認(rèn)知缺陷則與血管病理學(xué)有關(guān)。

海馬硬化可能是海馬萎縮的主要原因之一，在老年人(≥85歲)中發(fā)生率約為10%，在VaD中則更高，其特征為損傷區(qū)域內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的嚴(yán)重丟失和不能由AD解釋的膠質(zhì)細(xì)胞增多。有時，AD病人大腦中神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)增生程度可能并不一致，故很難評估其病因是CVD或是AD。海馬硬化病理可由多種病因聯(lián)合作用，近期未發(fā)現(xiàn)證據(jù)支持其與LI、大面積梗死、動脈粥樣硬化或腦淀粉樣血管病有關(guān)。然而，海馬硬化與除海馬區(qū)外的多處腦區(qū)(包括額葉皮層)內(nèi)的動脈硬化之間存在相關(guān)性。因為動脈粥樣硬化是老年人小血管病的常見病理改變，它會影響多個腦區(qū)并最終導(dǎo)致海馬硬化。

4 VaD與AD病理的鑒別

VaD患者的神經(jīng)心理特征在語義記憶、執(zhí)行/注意力功能、視覺空間和感知能力等方面表現(xiàn)出更多的障礙，而AD則表現(xiàn)為情景記憶的缺陷。然而最近一項關(guān)于VaD和AD病例的神經(jīng)病理研究表明二者臨床表現(xiàn)有重疊，神經(jīng)心理學(xué)并不能很好地對AD與VaD進(jìn)行鑒別。所以在早期階段準(zhǔn)確識別癡呆的病理改變對指導(dǎo)治療有重要意義。AD是最常見的神經(jīng)退行性癡呆，主要病理特征為細(xì)胞外 Aβ淀粉樣斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)。tau蛋白是NFTs的主要成分，與AD的認(rèn)知衰退密切相關(guān)。Gibbons等〔34〕報道了一種可以與AD特異性構(gòu)象(即tau蛋白病變)選擇性結(jié)合的新型tau單克隆抗體(mAbs)。AD和非AD患者tau病變組織的免疫組織化學(xué)分析顯示，單克隆抗體 GT-7和GT-38可以對AD tau蛋白選擇性結(jié)合，從而鑒別AD tau病變和非AD tau病變。Zarei等〔35〕用各向異性分?jǐn)?shù)作為白質(zhì)完整性的替代標(biāo)記，使用擴(kuò)散張量成像(DTI)技術(shù)對VaD組、AD組、對照組(老年人對照)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與EC相比，AD與VaD的皮質(zhì)灰質(zhì)顯著減少，但AD與EC患者的白質(zhì)體積明顯大于VaD。這與VaD主要損傷皮層下導(dǎo)致癡呆、AD主要損傷皮層導(dǎo)致癡呆的臨床概念是一致的，這些證據(jù)有助于AD和VaD鑒別。

綜上，VCI由腦卒中及腦卒中后的遲發(fā)性損傷引起，包括cVSD、大血管及分水嶺梗死、海馬萎縮或壞死等多種病理學(xué)損傷，其中SVD(包括LI、白質(zhì)病變、CMBs等)的病理各不相同。雖然VCI的病理學(xué)仍需進(jìn)一步發(fā)展，但可以明確的是與大面積梗死或大血管疾病相比，小血管病變與認(rèn)知障礙的關(guān)系更為密切，其研究的不斷進(jìn)展為癡呆的鑒別診斷提供了新的工具。