補體因子H基因與老年性黃斑變性風險的相關性

王珊珊 朱佩文 邵毅 (南昌大學第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

老年性黃斑變性(AMD)是一種影響中心視力的復雜不可逆的脈絡膜視網(wǎng)膜退行性疾病〔1〕。AMD可分為干性AMD(表現(xiàn)為地圖樣萎縮、光感受器減少、廣泛的視網(wǎng)膜色素上皮細胞萎縮簡稱萎縮)和濕性AMD(新生血管性或滲出性)?；谘鄣椎谋憩F(xiàn)，AMD可分為早期、中期、晚期3個階段〔2〕。在工業(yè)化國家，老年AMD患者會導致不可逆性的視力下降，預計到2020年會影響到全球范圍約1.96億人〔3〕。AMD的主要病理變化為玻璃體疣，蛋白質組分析其成分包括補體因子(CF)H及其他補體成分〔4〕。AMD發(fā)病機制不明，已知與遺傳、年齡、環(huán)境因素有關。CFH基因是第一個被發(fā)現(xiàn)與AMD患病風險相關性的等位基因〔5～7〕。本文擬分析CFH基因與AMD的相關性。

1 CFH

CFH是旁路補體級聯(lián)反應的負調節(jié)因子，血清中濃度為218～654 mg/ml。CFH通過兩種機制來調節(jié)旁路途徑C3轉化酶，CFH能夠加速C3轉化酶衰老，且阻止其融合，阻止B因子和C3b、C3(H2O)的結合；其次通過C3b血清蛋白酶能夠使C3發(fā)生不可逆性失活，從而抑制補體系統(tǒng)的激活。CFH不僅存在于液體相，而且也存在細胞外基質中，在宿主細胞表面能與聚陰離子結合。CFH因而也能協(xié)助活性C3裂解產(chǎn)物在宿主細胞上的降解〔1〕。CFH在慢性炎癥補體活化的作用是AMD發(fā)病機制之一〔8〕。

2 AMD發(fā)病機制與遺傳相關性

2.1AMD遺傳易感性 AMD的發(fā)病機制尚未明了，阻礙了AMD的治療進展。遺傳學研究人員為發(fā)病機制提供了有價值的線索。2005年，研究證實了1號染色體上的CFH基因的單核苷酸多態(tài)性變異型與AMD患病風險增加有相關性〔1〕。1972年Gass〔9〕首先提出AMD患者的遺傳易感性，最早利用對照研究和人群家族聚集性研究提供了遺傳易感性的證據(jù)。對照研究證實了遺傳因素在中期AMD和晚期AMD中的疾病風險分別占67%和71%〔10〕。因此，即使證實了AMD病理變化是依賴于年齡的增加，但是遺傳仍然是這個疾病的高風險因素。

2.2CFH高風險等位基因 先進的測序技術和全基因組相關研究提供了大量對AMD表型遺傳結構的認識。2005年第一個成功的基因組相關研究證實了補體因子H基因的內含子變異體與AMD高度相關〔7〕。在原始序列中進行進一步的測序來尋找CFH基因變異體的功能。分析法表明，單核苷酸多態(tài)性外顯子T堿基突變?yōu)镃堿基相關性是最常見的類型〔7〕。與此同時，CFH基因的常見基因型Y402H(CFH基因的402號位置上的蛋白質變化如組氨酸取代酪氨酸)能夠誘發(fā)AMD的發(fā)生〔11〕。有研究支持CFH基因Y402H與AMD風險相關性，在人群歸因危險度研究估計至少有一種CFH危險等位基因在AMD早期和晚期中分別占10%和53%〔11〕。研究明確指出，CFH與早期AMD、玻璃體疣進展相關〔12〕。

2.3CFH基因中罕見突變 由于高?；蛐虷1與AMD有顯著相關性，所以CFH基因中罕見基因突變體也值得研究。2011年，Raychaudhuri等〔13〕識別了一種罕見突變體，CFH基因編碼半胱氨酸取代精氨酸位點的非同義變異體。這個罕見變異體出現(xiàn)在CFH基因19-20(涉及CFH結合黏多糖第二位點)上，并且與黃斑玻璃體疣的廣泛積累和疾病晚期進展有關〔14〕。

2.4旁路共同途徑中C3、因子(F)B、FI等補體成分的多態(tài)性 通過對補體級聯(lián)反應旁路途徑的其他補體成分的進一步共同多態(tài)性識別，證實了在AMD中補體旁路系統(tǒng)的激活作用。C3、FB的變化中，常見和罕見的CFH FI新的變異體都與AMD風險有關〔15〕。Heurich等〔16〕證實AMD高風險變異體中C3、FB、 CFH(62V)血清中溶血活性(補體級聯(lián)活性)比保護性變異體中C3(R102)/FB(Q32)、補體因子H(162)高6倍。這個結果證明多態(tài)性變異體的補體活性和調節(jié)器功能可導致補體失調。

2.5補體基因中非編碼基因變異 盡管H402基因替換可以解釋AMD遺傳高風險，但是補體因子H基因中連鎖不平衡關系導致H402替換的概率很小。補體基因H中高連鎖不平衡有5種共同單體型(在染色體基因組中至少占2%)。最主要的共同單體型CFH H402氨基酸替換與AMD的發(fā)生有95%的關聯(lián)性。Ansari等〔17〕證實非編碼單核苷酸多態(tài)性可以改變CFH的血液濃度，多個非編碼基因累積效應的影響相對較小，AMD患者CFH血漿濃度僅下降了3.7%。

綜上，即使AMD的發(fā)病機制尚未明了，但CFH與玻璃體疣的形成有關，從而影響AMD的發(fā)生。遺傳因素在AMD的發(fā)生有重要作用，從而證明AMD不僅與年齡有高度相關性，而且與CFH明顯相關。CFH基因位于染色體1q31上，是與AMD患病風險相關的等位基因，特別是CFH H402Y與濕性AMD的發(fā)生風險相關；另外，它與黃斑玻璃體疣的廣泛積累和疾病晚期進展有關；其他補體成分變化中，常見和罕見的CFH FI新的變異體都與AMD的患病風險有關，能夠顯著影響CFH在人體的血漿濃度，但與AMD的發(fā)生相關性不大。