肝郁證對肝臟糖脂代謝的影響*

陳啟亮，阮璐薇，梁文娜，李燦東

(福建中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，福州 350122)

糖脂代謝是細胞及機體能量與物質來源的重要生命過程，機體利用這些能量維持正常的生命活動[1]。肝臟在維護機體糖脂平衡中起重要作用。肝臟作為代謝器官，是蛋白質合成的重要場所，能夠分泌膽汁，促進脂肪消化。肝臟還是胰高血糖素和胰島素作用的靶器官，參與糖代謝，能夠將儲藏糖原轉為葡萄糖，合成分泌性蛋白質[2]。

1 肝郁與糖脂代謝

未病人群陰陽自和，機體糖脂代謝處在生成與消耗相對平衡的狀態(tài)。糖類、脂類、蛋白質的代謝紊亂可能是肝郁證候的物質基礎，肝郁狀態(tài)會破壞肝臟糖脂代謝的平衡，導致體內糖脂生成與消耗失衡。肝郁證是由于情志不遂，或遇精神刺激，或因病邪侵擾、阻遏肝經(jīng)，致使肝氣失于疏泄條達的狀態(tài)。隨著當前快節(jié)奏的生活方式，高壓力的工作環(huán)境，人們容易出現(xiàn)憂郁、苦悶、焦慮等不良情緒進而誘發(fā)肝郁狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，肝郁證能導致血糖、胰脂肪酶、胰淀粉酶的顯著升高。肝郁狀態(tài)促進腸道對脂肪和糖的消化吸收，血糖升高引起胰島素分泌增加，持續(xù)血糖升高及胰島細胞分泌，加之生長抑素等激素的反饋性調節(jié)不及，有可能導致胰島細胞的功能減退[3]，可見肝郁證會引起糖代謝平衡失調。臨床研究證實，運用疏肝解郁法代表方治療高脂血癥，可以有效降低機體的總膽固醇(TC)和甘油三脂(TG)含量[4]。從方證對應角度看，肝郁證與脂肪代謝存在關聯(lián)性。運用疏肝代表藥物柴胡對肝郁模型大鼠進行干預發(fā)現(xiàn)，其可以降低模型大鼠谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽酸(TBA)水平，增強腺苷三磷酸酶(ATP)活力[5]。已有研究從信號通路層面發(fā)現(xiàn)，Akt活化后能調節(jié)低密度脂蛋白受體，影響體內膽固醇與脂質的清除。Akt信號通路是糖脂代謝的重要路徑，而肝郁與磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信號通路密切相關[6-7]。糖脂代謝信號通路中相關因子表達的改變，可能是肝郁的現(xiàn)代生物學基礎。

2 肝臟糖脂代謝與中醫(yī)理論相通

肝臟糖脂代謝的平衡與功能正常，可能是五臟生理功能、中醫(yī)陰陽學說的生物學基礎之一。正常飲食情況下，肝臟儲藏的肝糖原不斷得到補充，人體肝臟中糖原含量約占肝重的10%，當人體處于饑餓狀態(tài)時，儲藏的肝糖原可分解成葡萄糖轉化為能量，一定時間內維持機體的正常運行[8]。肝臟維持體內糖代謝平衡符合《素問·五藏別論篇》所云：“所謂五臟者，藏精氣而不瀉也，故滿而不能實。”由于人體不斷的攝入能量，肝糖原的含量始終維持在一個相對固定值，此為滿而不能實也，其中儲藏的肝糖原，在機體需要時才會分解為葡萄糖，進一步轉換為機體需要的能量，正符合藏而不瀉的道理。肝臟中肝糖原的代謝原理符合中醫(yī)關于五臟生理特點的描述。肝臟可以將糖類和蛋白質代謝的中間產(chǎn)物轉化為脂肪，同時肝臟可以通過分泌膽汁，促進腸道對脂肪的消化[9]。肝臟合成與消化脂肪的能力，體現(xiàn)了中醫(yī)陰陽學說中的陰陽相互統(tǒng)一、相互對立關系。肝臟對脂肪代謝的作用，恰如陰陽在對立中取得統(tǒng)一，維持“陰平陽秘”動態(tài)平衡狀態(tài)，機體才能進行正常的生命活動。

3 肝臟糖脂代謝異常與疾病的相關性

糖代謝紊亂主要表現(xiàn)為血糖濃度過高或過低。研究證實，肝臟糖原合成減少和糖異生增強被認為是導致2型糖尿病(T2DM)血糖升高的主要原因[10]。而肝實質細胞被大量破壞、肝功能衰竭、肝糖異生障礙及肝腫瘤都是引發(fā)低血糖癥的重要病因[11]。脂代謝紊亂主要包括TC、TG、磷脂和糖脂代謝的異常。脂代謝失衡會出現(xiàn)如脂肪肝、高脂血癥和肥胖癥等疾病，增加心血管疾病發(fā)病率及進展風險[12]。研究表明，糖脂代謝異常會增加阿爾茨海默病發(fā)病，加重高血壓患者自主神經(jīng)功能紊亂[13-14]。肝臟是機體糖脂代謝調節(jié)的重要器官，在糖脂類蛋白的消化、吸收、分解、合成與運輸過程中具有重要作用。肝臟出現(xiàn)代謝異常會使機體出現(xiàn)一系列與糖脂紊亂相關的疾病，同時某些疾病狀態(tài)下出現(xiàn)糖脂代謝的異常，進一步加劇疾病進展，產(chǎn)生多種并發(fā)癥，嚴重危害人體的健康。維持肝臟糖脂代謝的平衡，是防治相關疾病的關鍵方向。

4 疏肝解郁法對肝臟糖脂代謝的作用

疏肝解郁是通過恢復肝氣疏泄功能，解除郁積，改善肝郁狀態(tài)的治法。肝主疏泄包括暢通全身氣機、運行輸布血液與津液、促進膽汁分泌、調節(jié)生殖功能及疏暢情志。木郁而疏泄失施，則以上功能異常，繼而出現(xiàn)相應疾病。肝性喜條達而惡抑郁，《素問·六元正紀大論篇》曰：“木郁達之”。通過疏肝解郁法實現(xiàn)肝氣的調達，周身氣機得以通暢，諸癥得解。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散對肝郁氣滯型代謝綜合征大鼠的腹圍、體質量、血脂、空腹血糖、空腹胰島素有明顯改善作用，疏肝解郁法影響糖脂代謝的途徑可能是通過上調脂肪細胞葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)mRNA的表達，增加葡萄糖轉運而實現(xiàn)的[15]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，運用疏肝消脂方對脂肪肝患者進行干預，治療組中97.5%的患者提示肝臟脂肪含量恢復正常，該治法對TC、TG、ALT、AST、空腹血糖(FBG)均有顯著改善作用[16]。運用疏肝消脂方可以明顯下調肝臟脂肪代謝紊亂造成相關蛋白的高表達，這可能是疏肝消脂方調節(jié)脂肪代謝的重要靶點。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散能夠調控肝組織中去乙?；赋聊畔⒄{節(jié)因子1/腫瘤抑制基因p53(SIRT1/p53)通路相關蛋白的表達水平，進而減輕高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝大鼠肝組織的脂質沉積[17]。實驗采用慢性應激刺激T2DM大鼠，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂明顯加劇，運用逍遙散進行干預后，治療組的胰島素敏感性顯著提高[18]。疏肝解郁法通過作用于重要靶基因與靶蛋白，調節(jié)相關信號通路，減少體內因糖脂代謝異常而出現(xiàn)的糖脂過度表達現(xiàn)象，進而恢復肝臟糖脂代謝平衡。因此筆者推斷，維持肝臟糖脂代謝平衡是疏肝解郁法的現(xiàn)代生物學機制之一。

5 結語

大量研究已經(jīng)明確，肝郁證會破壞肝臟糖脂代謝平衡，運用疏肝解郁法可以調節(jié)糖脂代謝紊亂等情況。然而各項實驗在病證結合的基礎上，側重研究肝郁加劇高血糖或高膽固醇等病癥，進而觀察疏肝解郁法在降低血糖和血脂中的作用機理。這忽略了臨床過程中肝郁狀態(tài)常出現(xiàn)不思飲食、消化不良、消瘦等癥狀，而運用疏肝解郁法同樣可以恢復機體的正常狀態(tài)[19]。結合肝郁證相關臨床病癥特點，筆者推斷肝郁證對糖脂代謝具有雙向調節(jié)作用，未病狀態(tài)下，肝郁根據(jù)體質狀態(tài)影響糖脂代謝；已病狀態(tài)下，肝郁根據(jù)病勢加劇糖脂代謝的失衡。在低血脂、低血糖的狀態(tài)下，肝郁如何影響肝臟糖脂代謝，疏肝解郁法如何調節(jié)糖脂代謝機制尚不清楚。在今后的研究中，可以通過設計肝郁證對高血糖與低血糖、高血脂與低血脂的實驗方案，結合以方測證的方法，運用疏肝解郁方藥進行干預，探究肝郁證的現(xiàn)代生物學基礎，對揭示疏肝解郁法調節(jié)糖脂代謝的作用機制具有重要意義。