長鏈非編碼RNAs 在調(diào)控流感病毒復(fù)制中的作用

鄭新新，王國慶，張 蕾，胡 嬌*

（1. 揚(yáng)州大學(xué) 獸醫(yī)學(xué)院/農(nóng)業(yè)部畜禽傳染病學(xué)重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，江蘇 揚(yáng)州 225009；2.江蘇高校動(dòng)物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 揚(yáng)州 225009）

流感病毒（Influenza A virus，IAV）是一種單股負(fù)鏈分節(jié)段的RNA 病毒，屬于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），流感病毒屬[1]。根據(jù)IAV 顆粒內(nèi)部核蛋白（Nuclear protein，NP）和基質(zhì)蛋白（Matrix protein，M）抗原性的不同，可將其分為A、B、C 三型，其中A型流感病毒宿主譜最為廣泛，危害也最嚴(yán)重。除了可以感染人之外，IAV 還可感染禽、馬、豬等動(dòng)物，曾多次引起世界性的大流行，給人類健康和畜牧業(yè)生產(chǎn)造成了嚴(yán)重的威脅和經(jīng)濟(jì)損失[2-4]。IAV 亞型眾多、變異快，致病機(jī)制復(fù)雜，易實(shí)現(xiàn)跨種傳播，難以實(shí)現(xiàn)有效的防控[5]。

長鏈非編碼RNAs（Long non-coding RNAs，lncRNAs）是一種內(nèi)源性的細(xì)胞RNA，其長度一般大于200 個(gè)核苷酸（Nucleotide，nt），無開放閱讀框，不編碼蛋白，曾經(jīng)一度被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄的“噪音”[6-7]。然而，隨著研究的深入，越來越多的研究表明lncRNAs 可以通過多種機(jī)制調(diào)控基因的表達(dá)水平，進(jìn)而參與免疫細(xì)胞增殖分化、免疫應(yīng)答等多種生命活動(dòng)過程[8-12]。研究發(fā)現(xiàn)，IAV 感染宿主可誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)大量的lncRNAs 差異表達(dá)，這些差異表達(dá)的lncRNAs 可以作為分子支架[13-15]、分子信號(hào)[14]、分子引導(dǎo)[16-17]、分子誘餌[18-19]，從染色體表觀遺傳修飾[14,20]、mRNA 轉(zhuǎn)錄[21]及轉(zhuǎn)錄后修飾[22]等水平，調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、免疫信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫通路的激活及抗病毒蛋白的產(chǎn)生等生物學(xué)過程，從而間接調(diào)控IAV 的復(fù)制。同時(shí)，lncRNAs 還可以作為競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA（Competive endogenous RNA，ceRNA），通過lincRNA-miRNA-mRNA 組成的ceRNA環(huán)路調(diào)控基因的表達(dá)水平，從而調(diào)控IAV 的復(fù)制[18]。此外，IAV 還可“挾持”宿主細(xì)胞內(nèi)的lncRNAs，促進(jìn)自身mRNAs 的轉(zhuǎn)錄以及病毒蛋白的表達(dá)[21-22]。隨著深度測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，lncRNAs 在IAV 感染中的調(diào)控作用逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，為IAV 的有效防控提供了新的方向。本文綜述了部分lncRNAs 在IAV 感染過程中發(fā)揮的重要作用，重點(diǎn)闡述了這些lncRNAs 在調(diào)控IAV 復(fù)制中的作用及相關(guān)機(jī)制，以期為IAV 的靶向治療提供參考和依據(jù)。

1 lncRNAs 的基本特性

lncRNAs 由RNA 聚合酶Ⅱ（RNA polymerase Ⅱ，RNA Pol Ⅱ）或Ⅲ轉(zhuǎn)錄生成，不具備編碼蛋白質(zhì)的能力，主要分布在真核細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)及外泌體 中[23]。lncRNAs 的 結(jié) 構(gòu) 特 征 與mRNAs 類 似，5'末端有帽子結(jié)構(gòu)，3'端有或是沒有多聚腺苷酸的尾巴，經(jīng)剪接后轉(zhuǎn)化為成熟的lncRNAs[23]。但是，lncRNAs 的序列保守性相對(duì)較差，具有明顯的種屬特異性、組織特異性及時(shí)間特異性，即不同動(dòng)物之間lncRNAs 的表達(dá)量不同，同一動(dòng)物不同組織中l(wèi)ncRNAs 的表達(dá)量不同，同一組織或器官不同發(fā)育階段lncRNAs 的表達(dá)量也不同[24-26]。例如，紅細(xì)胞lncRNA 的大部分序列在8 種不同品系的小鼠中保守表達(dá)，但只有15%小鼠的lncRNAs 在人體內(nèi)表達(dá)[24]。lncRNAs 通常由蛋白編碼位點(diǎn)內(nèi)的任一鏈轉(zhuǎn)錄，其轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)更集中在啟動(dòng)子、初始外顯子和內(nèi)含子附近，轉(zhuǎn)錄后無需翻譯，直接與多種生物大分子相互作用，通過多種方式快速、高效地調(diào)控基因的表達(dá)水平[6]。lncRNAs 的分子作用機(jī)制，可分為四類：“分 子 支 架”（Scaffold molecule）“分 子 信 號(hào)”（Signal molecule）、“分子引導(dǎo)”（Guide molecule）、“分子誘餌”（Decoy molecule）[27]。已有的研究表明，lncRNAs可以通過上述分子作用機(jī)制，從多個(gè)方面調(diào)節(jié)基因的表達(dá)水平，從而調(diào)控IAV 的復(fù)制[13-19]。

2 lncRNAs 的作用機(jī)制

盡管lncRNAs 一級(jí)結(jié)構(gòu)的編碼序列并不守恒，但它們的作用機(jī)制具有相似性。研究表明，lncRNAs 作為“分子支架”，可以募集多種蛋白形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物，調(diào)控基因的表達(dá)水平[27]。例如，lncRNA NEAT1（Nuclear enriched abundant transcript 1）可以與SFPQ/SPF（Splicing factor proline and glutamine rich）結(jié)合并將其轉(zhuǎn)移至核旁斑點(diǎn)，促進(jìn)IL（Interleukin）-8 等抗病毒細(xì)胞因子的表達(dá)[13]。此外，細(xì)胞質(zhì)中差異表達(dá)的lncRNA AVAN（Anti-virus and activate neutrophils）作為分子支架，可以與RIG-I（Retinoic acid-inducible gene-I）和TRIM25（Tripartite motif containing 25）結(jié)合，促使RIG-I 發(fā)生泛素化修飾，從而誘導(dǎo)I 型IFN（Interferon）的產(chǎn)生[14]。

lncRNAs 的轉(zhuǎn)錄具有時(shí)間及空間特異性，所以lncRNAs 還可作為“分子信號(hào)”，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子與DNA 的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)的過程[27]。例如，分布于細(xì)胞核中的lncRNA AVAN 能夠與FOXO3a（Forkhead box O3a）的啟動(dòng)子區(qū)直接結(jié)合，增強(qiáng)啟動(dòng)子區(qū)H3K4me3（Histone-H3-lysine-4trimethylation）和H3K27ac（Histone-H3-lysine-27 acetylation）的組蛋白修飾，從而促進(jìn)FOXO3a 基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯[14]。

此外，lncRNAs 可以利用自身的空間結(jié)構(gòu)，通過共轉(zhuǎn)錄的方式引導(dǎo)核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物靶向特定基因，以順式或反式作用調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)[27]。Barriocanal 等研究發(fā)現(xiàn)，lncBST2/BISPR 和lncISG15作為“分子引導(dǎo)”，可以順式調(diào)節(jié)BST2（Bone marrow stromal cell antigen 2）和ISG（Interferon stimulated gene）-15 的表達(dá)[16]。此外，另有研究表明，lncLrrc55-AS（lencine rich repeat containing 55）可以與PME-1（Phosphatase methylesterase 1）互作，反式調(diào)節(jié)IRF（Interferon regulatory factor）3 磷 酸 化 抑 制 劑PP2A（Protein phosphatase 2A）的活性，從而增強(qiáng)IRF3 的磷酸化，從而誘導(dǎo)I 型IFN 的產(chǎn)生[17]。

有趣的是，lncRNAs 還可以作為微小RNA（microRNA，miRNA）和剪接因子的“分子誘餌”，調(diào)控基因的表達(dá)水平[27]。例如，lnc-ISG20 作為“分子誘餌”，能夠與ISG20 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-326，降低ISG20 與miR-326 的結(jié)合量，促進(jìn)ISG20 的翻譯過程[18]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，lnc-lsm3b 也可以作為“分子誘餌”，與病毒RNA（viral RNA，vRNA）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RIG-I，抑制宿主的天然抗病毒免疫反應(yīng)[19]。

以上研究為進(jìn)一步闡明lncRNAs 在IAV 復(fù)制和致病機(jī)制中的潛在作用奠定了理論基礎(chǔ)。

3 lncRNAs 在調(diào)控流感病毒復(fù)制中的作用及其作用機(jī)理

近年來，越來越多的研究表明，IAV 感染可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中大量的lncRNAs 差異表達(dá)，并且大多數(shù)差異表達(dá)的lncRNAs 與肺部穩(wěn)態(tài)及免疫反應(yīng)相關(guān)的編碼基因共同表達(dá)，這些lncRNAs 在調(diào)控宿主免疫應(yīng)答中扮演著至關(guān)重要的角色[28]。IAV 感染呼吸道上皮細(xì)胞后，一方面，可以直接誘導(dǎo)lncRNAs 的差異轉(zhuǎn)錄[13,20,22,29-30]，另一方面，又可通過IFN 依賴的信號(hào)通路調(diào)控lncRNAs 的表達(dá)[16,19,21,31]，增強(qiáng)或者抑制宿主的抗病毒應(yīng)答反應(yīng)，從而調(diào)控IAV 的復(fù)制過程。

3.1 lncRNAs 增強(qiáng)宿主的抗病毒天然免疫應(yīng)答抑制病毒復(fù)制IAV 感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中差異表達(dá)的lncRNAs 可以作為正調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)宿主的抗病毒天然免疫應(yīng)答，從而抑制IAV 的復(fù)制。

lncRNAs 可以通過調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞內(nèi)RIG-I 的抗病毒活性，增強(qiáng)宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在IAV 感染的初級(jí)階段，lnczc3h7a 作為“分子支架”，可以結(jié)合TRIM25 和RIG-I，TRIM25 通過第63 位賴氨酸特異鏈接的多聚泛素鏈和RIG-I 共價(jià)結(jié)合，傳遞抗病毒信號(hào)，誘導(dǎo)下游蛋白引發(fā)抗病毒級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而限制病毒復(fù)制[15]。此外，有研究表明分布于細(xì)胞質(zhì)中的lncRNA AVAN 也可發(fā)揮“分子支架”的作用，促進(jìn)RIG-I 與TRIM25 相互結(jié)合，增強(qiáng)RIG-I 的泛素化修飾，激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3 并誘導(dǎo)I型IFN 的轉(zhuǎn)錄[14]。病毒感染往往會(huì)破壞RIG-I 介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而逃避宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)，而lnczc3h7a 和AVAN 可以通過泛素化修飾，增強(qiáng)RIG-I識(shí)別病毒結(jié)構(gòu)蛋白及病毒核酸的能力，誘導(dǎo)RIG-I CARDs（Caspase recruitment domains）結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象發(fā)生改變，并與下游接頭蛋白MAVS（Mitochondrial antiviral signaling protein）的CARDs 結(jié)構(gòu)域互作，激活免疫信號(hào)通路，抑制病毒感染。

lncRNAs 可以通過調(diào)節(jié)ISGs 轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的組蛋白修飾，增強(qiáng)宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)。研究表明，IAV 感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞內(nèi)lncRNA NRAV（Negative regulator of anti-viral response）的表達(dá)量減少，而NRAV 可通過調(diào)控IFITM（Interferon-induced transmembrane protein）-3 和MxA（Myxovirus resistance A）轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的組蛋白甲基化過程，或者與NRAV 相關(guān)蛋白ZONAB（Zonula occludens-1-associated nucleic acid binding protein）互作，間接促進(jìn)IFITM3、MxA 等ISGs 的表達(dá)，從而抑制IAV 的復(fù)制[20]。該研究從表觀遺傳學(xué)修飾的角度解釋了lncRNAs 調(diào)控宿主抗病毒基因表達(dá)的作用機(jī)制，拓寬了人們對(duì)于IAV 感染期間觸發(fā)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知。

lncRNAs 能夠促進(jìn)炎性因子以及IFN 的表達(dá)，增強(qiáng)宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，IAV感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中l(wèi)ncRNA NEAT1 的表達(dá)量顯著上調(diào)，合成大量的核旁斑點(diǎn)；同時(shí)，NEAT1 還可與SFPQ/PSF 相互作用，將其從IL-8 的啟動(dòng)子上移至核旁斑點(diǎn)，啟動(dòng)IL-8 的轉(zhuǎn)錄、活化并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化性，從而增強(qiáng)宿主的抗病毒作用[13]。Pan 等最新的研究發(fā)現(xiàn)，IAV 感染后，宿主通過IFN 信號(hào)通路誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的lncRNA ISR，增強(qiáng)宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)，抑制IAV 的復(fù)制，但其作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究[31]。

lncRNAs 通過與轉(zhuǎn)錄因子互作，激活宿主的先天性免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)，IAV 可以通過IFN 依賴的信號(hào)通路，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞編碼產(chǎn)生大量的lncBST2/BISPR，lncBST2/BISPR 與BST-2 的表達(dá)成正相關(guān)，BST-2 可以 激活NF-κB（Nuclear factor kappa B）信號(hào)通路，抑制病毒復(fù)制[16]。而分布于細(xì)胞核中的lncRNA AVAN 通過與轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a 的啟動(dòng)子區(qū)直接結(jié)合，增強(qiáng)啟動(dòng)子區(qū)H3K4me3 和H3K27ac 的組蛋白修飾，促進(jìn)FOXO3a 基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，激活中性粒細(xì)胞，抑制病毒進(jìn)一步擴(kuò)散，減輕機(jī)體損傷[14]。

此外，lncRNAs 還可抑制細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵代謝酶的活性，破壞病毒生存的微環(huán)境，增強(qiáng)宿主的天然抗病毒免疫應(yīng)答。Maarouf 等最新研究發(fā)現(xiàn)，IAV 感染期間，microRNA-155 宿主基因（MicroRNA 155 host gene，MIR155HG）編碼產(chǎn)生一種名為lncRNA-155 的lncRNA，lncRNA-155 通過負(fù)調(diào)節(jié)PTP1B（Protein tyrosinephosphatase 1B）的活性，促進(jìn)I 型IFN 的產(chǎn)生，上 調(diào)ISG15、Mx1、OAS3（2'，5'-Oligoadenylate synthetase 3）等ISGs 的轉(zhuǎn)錄水平，抑制IAV 的復(fù)制。lncRNA-155 或許通過調(diào)節(jié)PTP1B 對(duì)JAK2 的磷酸化修飾過程，促進(jìn)JAK/STAT（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription）信號(hào)通路的激活，增強(qiáng)宿主的的抗病毒天然免疫反應(yīng)[32]。此外，病毒感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的ISGs 既可以編碼產(chǎn)生抗病毒蛋白，限制病毒擴(kuò)散，又可以反過來編碼模式識(shí)別受體（Patter-recognition receptors，PRRs）并識(shí)別病毒粒子，調(diào)控IFN 及抗病毒因子的表達(dá)，從而增強(qiáng)宿主機(jī)體的抗病毒能力。

綜上所述，lncRNAs 可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)宿主天然免疫反應(yīng)中關(guān)鍵細(xì)胞因子的表達(dá)以及新陳代謝等生命過程，從而增強(qiáng)宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)，抑制IAV 的復(fù)制。

3.2 lncRNAs 拮抗宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)促進(jìn)病毒復(fù)制IAV 感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞內(nèi)差異表達(dá)的lncRNAs 還可作為負(fù)調(diào)節(jié)因子，拮抗宿主細(xì)胞的抗病毒天然免疫應(yīng)答，限制病毒復(fù)制。

RIG-I 識(shí)別自身lncRNAs，抑制宿主的抗病毒天然免疫應(yīng)答，促進(jìn)IAV 的復(fù)制。例如，病毒感染晚期產(chǎn)生的I 型IFN 能夠上調(diào)lnc-lsm3b 的表達(dá)水平，該lncRNA 通過與vRNA 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RIG-I 單體，限制RIG-I 蛋白構(gòu)象的轉(zhuǎn)變并阻止下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，終止I 型IFN 的產(chǎn)生，從而抑制宿主的抗病毒免疫反應(yīng)[19]。該研究表明lncRNAs 還可避免vRNA 持續(xù)激活宿主免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的機(jī)體損傷，維持機(jī)體適度的免疫反應(yīng)。

lncRNAs 通過負(fù)調(diào)控IFN 信號(hào)通路，拮抗宿主的抗病毒天然免疫反應(yīng)，促進(jìn)IAV 的復(fù)制。Carnero等研究表明，IAV 感染會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ai-lncRNA EGOT 的表達(dá)水平顯著上調(diào)，而EGOT 又可以反過來抑制MX1、IFITM1 等ISGs 的表達(dá)，促進(jìn)IAV 的復(fù)制[33]。此外，IAV 感染還可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生lncRNATSPOAP-AS1，其通過抑制IFN-β的轉(zhuǎn)錄、ISRE（Interferon-sensitive response element）的激活以及ISGs 的表達(dá)，負(fù)調(diào)節(jié)I 型IFN 信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)IAV 的復(fù)制[29]。最新研究發(fā)現(xiàn)，IAV 感染還可誘導(dǎo)lnc-MxA的表達(dá)量明顯上調(diào)，而lnc-MxA 通過與IFN-β形成復(fù)合物，阻止IRF3、P65 結(jié)合在IFN-β啟動(dòng)子上，從而抑制IFN-β的轉(zhuǎn)錄，負(fù)調(diào)節(jié)RIG-I 介導(dǎo)的抗病毒免疫反應(yīng)，促進(jìn)病毒復(fù)制[34]。

3.3 流感病毒“劫持”宿主細(xì)胞內(nèi)的lncRNAs，促進(jìn)自身復(fù)制IAV 感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生大量的lncRNAs，IAV“利用”這些lncRNAs，可以促進(jìn)自身RNA 依賴的RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）復(fù)合物的組裝，或者宿主細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)代謝，促進(jìn)自身復(fù)制。

研究發(fā)現(xiàn)，IAV 感染誘導(dǎo)宿主細(xì)胞編碼產(chǎn)生大量的lncRNA VIN[35]和lncRNA PSMB8-AS1[21]，分別干擾這兩種lncRNAs 后均可不同程度的促進(jìn)IAV mRNAs 的轉(zhuǎn)錄以及關(guān)鍵病毒蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)IAV 的復(fù)制，但具體的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。還有其它研究表明，IAV 感染會(huì)特異性地上調(diào)lncRNA PAAN（PA-associated noncoding RNA）的表達(dá)水平，PAAN 可以間接促進(jìn)病毒RdRp 復(fù)合物的組裝，確保vRNA 的有效合成[30]。最新研究表明，IAV 感染還可特異性地誘導(dǎo)宿主細(xì)胞編碼產(chǎn)生大量的lncRNA-IPAN，IPAN 可以在轉(zhuǎn)錄后水平特異性地調(diào)節(jié)PB1（Polymerase basic protein）的蛋白水平，從而促進(jìn)病毒mRNA 的轉(zhuǎn)錄及其基因組的復(fù)制[22]。

此外，Wang 等研究發(fā)現(xiàn)，IAV 感染宿主細(xì)胞誘導(dǎo)lncRNA ACOD1（Aconitate decarboxylase 1）大量表達(dá)，ACOD1 通過變構(gòu)調(diào)節(jié)谷氨酰胺-草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶2（Glutamic-oxaloacetic transaminase 2，GOT2）的催化活性，增加病毒復(fù)制所需的關(guān)鍵產(chǎn)物的產(chǎn)生，促進(jìn)病毒復(fù)制[36]。該研究表明lncRNAs 可以調(diào)控宿主細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵代謝酶的活性，重塑細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)病毒復(fù)制，為廣譜抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的潛在靶點(diǎn)。

3.4 lncRNAs 與miRNAs 互作抑制流感病毒的復(fù)制miRNAs 是由基因組DNA 轉(zhuǎn)錄，經(jīng)剪接加工形成的一種內(nèi)源性的非編碼單鏈小RNA，通常由18 nt～23 nt 組成[37]。成熟miRNAs 的5'端與靶標(biāo)mRNA 的3'UTR（Untranslated region）區(qū)完全或不完全互補(bǔ)結(jié)合，通過抑制mRNAs 的翻譯過程或者直接切割破壞目標(biāo)mRNAs，從而抑制基因表達(dá)。因lncRNAs 存在與mRNAs 相似的序列，因此lncRNAs 可以作為ceRNA，通過相似序列誘捕miRNAs，釋放mRNAs，使其發(fā)揮正常的生物學(xué)功能[38]。最新研究發(fā)現(xiàn)了一種與ISG20 大部分序列相同的一種lncRNA，并將其命名 為 lnc-ISG20。 作 為 一 種 內(nèi) 源 性 的 RNA，lnc-ISG20 通過與ISG20 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-326，抑制ISG20 與miR-326 的結(jié)合，提高ISG20 的蛋白水平，從而抑制IAV 的復(fù)制[26]。lincRNA-miRNA-mRNA 組成的ceRNA 環(huán)路理論進(jìn)一步拓展和豐富了表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機(jī)制，為深入理解IAV 的復(fù)制機(jī)制以及宿主-病毒互作的內(nèi)在分子機(jī)制提供了新的視角。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，lncRNAs 因其獨(dú)特的生物學(xué)特性，使其在宿主-病毒互作中的調(diào)控能力更為突出：一方面，宿主可以利用自身編碼的lncRNAs 分子，增強(qiáng)自身抗病毒免疫應(yīng)答反應(yīng)，限制病毒復(fù)制；而另一方面，病毒也可“挾持”宿主的lncRNAs，抑制宿主的抗病毒免疫應(yīng)答，為自身的復(fù)制重塑細(xì)胞微環(huán)境。因此，調(diào)控lncRNAs 的表達(dá)水平和功能也是探索宿主感染和免疫機(jī)制的有效策略。然而，lncRNAs 在流感病毒復(fù)制和致病機(jī)制中的研究目前還處于初級(jí)階段，甚至還沒有一個(gè)規(guī)范的命名方法，通常研究者只能根據(jù)其功能、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用方式等進(jìn)行命名。此外，絕大部分的lncRNAs 在IAV 感染過程中的功能尚不清楚仍需繼續(xù)探索研究。隨著生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及RNA 與各生物分子間互作的深入研究，相信在不久的將來，lncRNAs 可以作為藥物靶標(biāo)，設(shè)計(jì)新的抗IAV 藥物或者與現(xiàn)有的藥物結(jié)合使用，靶向防控IAV 的感染。此外，目前臨床中使用的抗IAV 藥物都在一定程度上出現(xiàn)了耐藥性，未來也可以lncRNAs 作為切入點(diǎn)，深入探究藥物耐藥性出現(xiàn)的原因以及它在其中發(fā)揮的作用。因此，基于lncRNAs的研究有望成為預(yù)防、治療IAV的有效策略。