甲狀腺疾病對(duì)生殖障礙的影響

陳逗逗，劉坤鈺，鄭旭琴

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029）

甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌疾病，其對(duì)生殖的影響一直是個(gè)有爭議的話題。中國人群中甲狀腺功能減退患病率為17.8%，甲狀腺功能亢進(jìn)患病率為1.6%，甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)對(duì)卵巢、子宮、胎盤及生育率有不利影響[1]。甲狀腺功能紊亂會(huì)影響睪丸的大小以及間質(zhì)細(xì)胞，支持細(xì)胞的增殖和分化，從而影響精子生成和生育能力。甲狀腺自身免疫抗體如甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody,TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb）陽性的患病率分別為12.6%和11.5%，抗體陽性和低生育率、孕婦不良產(chǎn)科結(jié)局有關(guān)[1]。本綜述旨在總結(jié)和討論不同性別中，甲狀腺激素和自身免疫抗體與生殖之間現(xiàn)有的關(guān)系，提供該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀的最新信息。

1 甲狀腺功能異常對(duì)女性的影響

已有研究證明甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor,TR）在卵巢表面上皮、卵泡及子宮內(nèi)膜上表達(dá)，甚至在妊娠期的胎盤和黃體中也有TR 的表達(dá)，因此甲狀腺功能異?？赡軙?huì)影響卵巢、子宮甚至胎盤組織的發(fā)育和代謝[2-3]。

1.1 甲狀腺功能減退

甲狀腺功能減退影響動(dòng)物和育齡期女性的生殖功能，但具體的機(jī)制目前尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這些生殖障礙主要包括子宮、卵巢功能異常，性激素水平下降和發(fā)情周期不規(guī)律。藥物誘導(dǎo)大鼠甲狀腺功能減退后，大鼠子宮組織中的一氧化氮合酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶等抗氧化酶活性明顯降低，子宮的抗氧化防御能力減弱[4]。甲狀腺激素缺乏時(shí)，巨噬細(xì)胞CD136 高度浸潤子宮內(nèi)膜，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響生育能力[5]。前膠原賴氨酸羥化酶是卵巢膠原蛋白合成的關(guān)鍵酶，大鼠甲狀腺激素缺乏時(shí)，卵巢切片中前膠原賴氨酸羥化酶表達(dá)減少，膠原蛋白降解酶生成增多，卵巢的膠原合成減少同時(shí)伴隨降解增多，導(dǎo)致卵巢結(jié)構(gòu)異常，最終影響卵泡發(fā)育[6]。另外，甲狀腺激素缺乏時(shí)，幼年大鼠的陰道開放延遲，卵巢中閉鎖卵泡增多；成年大鼠出現(xiàn)發(fā)情周期異常,血清促黃體生成激素（luteinizing hormone,LH）和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）濃度下降[7-8]。

甲狀腺激素可通過直接或間接方式影響卵子細(xì)胞的正常發(fā)育。卵泡液中存在三碘甲狀腺原氨 酸（Triiodothyronine,T3）和四碘甲狀腺原氨酸（Tetraiodothyronine,T4），TRα、TRβ 在卵母細(xì)胞中表達(dá)，因此缺乏甲狀腺激素可能直接影響卵母細(xì)胞的正常發(fā)育[9]。顆粒細(xì)胞是卵巢的主要細(xì)胞成分，為卵母細(xì)胞發(fā)育提供微環(huán)境，顆粒細(xì)胞中含有高親和力的甲狀腺激素結(jié)合位點(diǎn)。T3與FSH 結(jié)合，通過磷脂酰肌醇三激酶（phosphatidylinositol-3-kinases,PI3K）/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（protein-serine-threonine kinase,AKT）途徑促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖并抑制凋亡，從而間接影響卵子發(fā)育[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素（Thyrotropin,TSH）濃度的升高和脂質(zhì)過氧化物丙二醛（Malondialdehyde,MDA）水平升高有關(guān)，高濃度的TSH 可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激進(jìn)而損害女性生殖能力[11]。

甲狀腺自身免疫抗體陽性和不孕有關(guān)。CHEN等[12]研究了840 例中國不孕女性卵巢儲(chǔ)備能力和甲狀腺自身免疫之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)低卵巢儲(chǔ)備功能患者TPOAb 陽性率高于正常和高卵巢儲(chǔ)備功能女性，提示TPOAb 的存在可能對(duì)卵巢儲(chǔ)備能力具有不利影響。此外，TPOAb 陽性的不孕婦女卵巢中竇卵泡數(shù)量減少，并且甲狀腺抗體陽性的女性卵泡液中存在甲狀腺抗體，可能對(duì)卵母細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，降低卵母細(xì)胞受精率，從而影響妊娠[13-14]。

盡管甲狀腺功能減退和自身免疫對(duì)妊娠并發(fā)癥、產(chǎn)科不良結(jié)局的具體分子機(jī)制尚未闡明，但它們之間的臨床關(guān)系已被廣泛報(bào)道。當(dāng)出現(xiàn)明顯甲狀腺功能減退時(shí)，孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤早剝及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)增加；新生兒發(fā)生早產(chǎn)、低出生體重和呼吸窘迫風(fēng)險(xiǎn)升高[15]。亞臨床甲狀腺功能減退相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)病率雖然低于明顯的甲狀腺功能減退，但產(chǎn)科不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)還是較正常甲狀腺功能者有所增加。2 項(xiàng)薈萃分析報(bào)告了亞臨床甲狀腺功能減退和孕婦流產(chǎn)、胎盤早剝、羊膜早破、圍產(chǎn)期死亡及先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16-17]。相反，PLOWDEN 等[18]對(duì)1 228 例有生育能力的亞臨床甲減的女性進(jìn)行追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)孕前無論甲狀腺抗體是否為陽性，自然流產(chǎn)率無明顯差異；在TSH ≥2.5 mIu/L 和TSH＜2.5 mIu/L兩組人群中的受孕時(shí)間及活產(chǎn)率也無明顯差異。目前高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)研究仍將甲狀腺功能紊亂和母嬰不良結(jié)局聯(lián)系起來，而各個(gè)研究選取不同TSH 截止值、納入時(shí)孕期不同及甲減后是否得到充分治療則可能是導(dǎo)致這些結(jié)果不盡相同的原因。

1.2 甲狀腺功能亢進(jìn)

甲狀腺功能亢進(jìn)和生殖的相關(guān)研究較少，對(duì)其潛在的分子機(jī)制也知之甚少。動(dòng)物模型中，過量的甲狀腺激素主要對(duì)卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜增生和黃體維持有不利影響。有研究顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠卵巢中的閉鎖卵泡增多[7]。LUTSYK 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠子宮內(nèi)膜膠原纖維增生可能影響生育。另外，過量的甲狀腺激素可造成妊娠期大鼠黃體提前萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)[20]。T4誘導(dǎo)大鼠甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，子宮組織中MDA 水平升高，總超氧化物歧化酶活性降低，表明甲狀腺激素過量時(shí)子宮的抗氧化防御能力減弱[4]。

5.8%的甲狀腺功能亢進(jìn)女性患者出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性不孕[21]。過量的甲狀腺激素影響體內(nèi)性激素的代謝分泌，造成月經(jīng)和排卵異常，從而降低生育能力，甚至影響妊娠結(jié)局。甲狀腺毒癥時(shí)，性激素結(jié)合球蛋白水平升高，雌二醇清除率下降，睪酮和雄烯二酮合成增多，雄烯二酮向睪酮代謝的轉(zhuǎn)換增多，最終體內(nèi)雄激素和雌二醇水平上升[22]。據(jù)報(bào)道，20%甲狀腺功能亢進(jìn)女性出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，子宮內(nèi)膜活檢證實(shí)甲亢期仍有排卵，但女性生育能力仍受到了不利影響[23]。甲狀腺功能亢進(jìn)女性月經(jīng)期、黃體期和卵泡期的LH 平均水平均高于正常者，卵巢儲(chǔ)備功能下降，但使用抗甲狀腺藥物治療后，LH 水平可下降至正常范圍，無需額外特殊治療[24]。妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)和流產(chǎn)、先兆子癇、胎盤早剝及胎兒甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)，孕期服用抗甲狀腺藥物可使不良產(chǎn)科結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低[25]。

2 甲狀腺功能異常對(duì)男性的影響

甲狀腺功能紊亂對(duì)男性生殖的影響目前尚無統(tǒng)一定論，越來越多的證據(jù)顯示甲狀腺激素在睪丸、精子及性功能中起重要作用。已經(jīng)證實(shí)，睪丸中有TR蛋白的表達(dá)，甲狀腺激素通過基因或非基因效應(yīng)調(diào)節(jié)睪丸功能[2]。T3結(jié)合間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的核受體，激活基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。另外甲狀腺激素與位于精子細(xì)胞質(zhì)膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞骨架和線粒體中的非核受體結(jié)合，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷合成和Ca2+釋放，最終影響精子運(yùn)動(dòng)。鑒于這些結(jié)果，甲狀腺功能的改變可以影響男性生殖能力。

2.1 甲狀腺功能減退

男性甲狀腺功能減退導(dǎo)致的生殖障礙主要集中在睪丸和性功能，特別是對(duì)精子發(fā)生、形態(tài)的影響。

幼鼠缺乏甲狀腺激素會(huì)造成睪丸重量減輕，發(fā)育延遲，從而影響精子的產(chǎn)生[26]。成年大鼠甲狀腺激素缺乏時(shí)精子量生成減少，精子頂體的完整性和線粒體活性下降[27]。此外，甲狀腺功能減退大鼠的睪酮水平下降，而精原細(xì)胞減數(shù)分裂、精子細(xì)胞和支持細(xì)胞黏附、精子釋放及血液-睪酮屏障的維持均需要睪酮[28]。KRASSAS 等[29]對(duì)甲狀腺功能減退男性的精液進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)畸形精子指數(shù)上升，精子形態(tài)受到顯著影響，但治療后形態(tài)可恢復(fù)。使用男性性健康表（SHIM）對(duì)44 例甲狀腺功能減退和71 例甲狀腺功能正常男性進(jìn)行調(diào)查顯示，SHIM 評(píng)分與TSH 水平呈負(fù)相關(guān)， 37 例（84%）甲狀腺功能減退患者中SHIM 評(píng)分≤21分，存在不同程度的勃起功能障礙，而甲狀腺功能正常男性中只有24 例（33.8%），甲狀腺功能恢復(fù)后，SHIM 評(píng)分顯著增加[30]。

無論甲狀腺功能如何，成年男性患有弱精癥或畸形精子癥時(shí)，TPOAb 陽性率升高，TPOAb 可能影響男性精子功能，但TPOAb 是直接還是間接作用于精子的機(jī)制目前尚不清楚[31]。

2.2 甲狀腺功能亢進(jìn)

甲狀腺激素過量對(duì)雄性的生殖影響主要表現(xiàn)在精子氧化應(yīng)激增加、精子生成和活力降低及性功能障礙。甲狀腺功能亢進(jìn)的雄性大鼠中，血清MDA 和一氧化氮濃度明顯增加，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性降低，谷胱甘肽含量降低，氧化應(yīng)激增加，活性氧增多，而精子質(zhì)膜中有大量雙鍵多不飽和脂肪酸，因此精子極易氧化受損[32]。有實(shí)驗(yàn)表明，甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠的曲細(xì)精管直徑顯著減小，生精能力下降[33]。甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)下FSH、LH 和睪酮水平下降，雌二醇水平增加，這些激素水平的變化對(duì)雄性的性欲及精子的產(chǎn)生具有不利影響[32]。

最近男性精子體外研究發(fā)現(xiàn)，在高濃度T4環(huán)境中，精子進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)能力下降[34]。一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)男性的精液量雖然未見明顯減少，但精子密度減小，精子運(yùn)動(dòng)受到明顯抑制，甲狀腺功能恢復(fù)正常后，精子密度和運(yùn)動(dòng)能力均得到改善或恢復(fù)正常[35]。有研究表明，和正常受試者相比，甲狀腺功能亢進(jìn)男性出現(xiàn)頻繁早泄、勃起功能障礙、性欲減退和乳房發(fā)育[36]。

本文總結(jié)了在不同性別中不同的甲狀腺功能狀態(tài)和生殖之間的關(guān)系。甲狀腺功能紊亂影響女性月經(jīng)、性行為、排卵、子宮發(fā)育、妊娠維持等；影響男性患者睪丸發(fā)育、精子生成、形態(tài)、運(yùn)動(dòng)及性功能，但甲狀腺功能恢復(fù)正常后，無論男女性，相關(guān)生殖影響均會(huì)得以恢復(fù)或改善。因此，所有生殖障礙疾病患者均需檢測(cè)甲狀腺功能，并維持功能正常。