乳腺增生中成藥應(yīng)用現(xiàn)狀

陳奎銘，王小平，袁　瑗，王徐紅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

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綜述

乳腺增生中成藥應(yīng)用現(xiàn)狀

陳奎銘，王小平，袁瑗，王徐紅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

中成藥；乳腺增生；臨床療效；實(shí)驗(yàn)研究

乳腺增生是乳腺結(jié)構(gòu)在數(shù)量和形態(tài)上異常的乳房疾病，是一種既非炎癥又非腫瘤的乳腺組織結(jié)構(gòu)不良性改變，以產(chǎn)生腫塊和疼痛為主要臨床表現(xiàn)，歸屬于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇。在眾多的乳腺疾病中，乳腺增生的發(fā)病率高居首位，為婦女常見(jiàn)病、多發(fā)病，并具有一定的癌變率。與健康婦女相比，乳腺增生患者發(fā)生乳癌的危險(xiǎn)概率高1.4～2.5倍[1]。因此對(duì)于本病及時(shí)有效的防治有著非常重要的臨床意義和現(xiàn)實(shí)意義。西醫(yī)對(duì)此病尚無(wú)十分有效的治療方法，中醫(yī)中藥在其治療方案中占有主導(dǎo)地位[2]。中成藥無(wú)需煎煮，服藥方便，藥物不易混淆，患者依從性較好，療效也較好，不良反應(yīng)少?，F(xiàn)就臨床上近十年來(lái)中成藥治療乳腺增生的文獻(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1　乳腺增生中成藥分類(lèi)

目前治療乳腺增生的中成藥在臨床上應(yīng)用相當(dāng)廣泛，種類(lèi)繁多，整理文獻(xiàn)中所用中成藥，可按照時(shí)間分類(lèi)法、劑型分類(lèi)法、功效分類(lèi)法及病癥分類(lèi)法分類(lèi)如下。

1.1時(shí)間分類(lèi)法按照中成藥形成年代不同，可分為古方和新藥兩類(lèi)。古方中成藥往往來(lái)源于歷代中醫(yī)典籍及文獻(xiàn)中，如桂枝茯苓膠囊、大黃蟲(chóng)丸來(lái)源于漢代張仲景的《金匱要略》，西黃丸來(lái)自清代王洪緒的《外科證治全生集》；新藥中成藥往往經(jīng)過(guò)了現(xiàn)代藥理試驗(yàn)和規(guī)范的臨床試驗(yàn)，進(jìn)而投放市場(chǎng)推廣使用，如乳癖消片、紅金消結(jié)膠囊、乳疾靈膠囊、夏枯草口服液等。

1.2劑型分類(lèi)法根據(jù)劑型不同，乳腺增生中成藥有丸劑(包括濃縮丸)、片劑、膠囊劑、顆粒劑、貼膏劑、針劑等(參照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部、《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版一部及第一增補(bǔ)本、藥品說(shuō)明書(shū))。丸劑，如小金丸、逍遙丸等；片劑，如乳增寧片、乳康片等；膠囊劑，如乳癖舒膠囊、乳疾靈膠囊等；顆粒劑，如乳癖康顆粒、乳癖散結(jié)顆粒等。貼膏劑主要外用，采用貼敷療法，報(bào)道的有乳腺貼[3]、散結(jié)乳癖膏[4]等。針劑為乳癖康注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025503，黑龍江烏蘇里江佳大制藥有限公司)，肌肉注射用藥，近十年未見(jiàn)臨床報(bào)道使用。臨床報(bào)道的乳腺增生中成藥中，有的藥物組成相同，而劑型各異。如乳塊消片、乳塊消顆粒、乳塊消丸(含濃縮丸)、乳塊消口服液(含糖漿)、乳塊消膠囊(含軟膠囊)、乳塊消貼膏，其藥物組成均為橘葉、丹參、皂角刺、王不留行、川楝子、地龍，可疏肝理氣、活血化瘀、消散乳塊，用于肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀型乳腺增生，乳房脹痛。

1.3功效分類(lèi)法乳腺增生中成藥目前未單獨(dú)建立功效分類(lèi)，在《國(guó)家基本藥物(中成藥)》中可以查詢到的有理血類(lèi)中成藥乳塊消片及理氣類(lèi)中成藥逍遙丸。

1.4病癥分類(lèi)法郭琪等[5]利用德?tīng)柗品ù_立乳癖辨證分型標(biāo)準(zhǔn)為 “肝郁痰凝”和“沖任失調(diào)”。龔麗等[6]分類(lèi)應(yīng)用逍遙丸(乳疾靈膠囊、乳癖舒、乳癖康)治療肝郁痰凝證乳腺增生者，巖鹿乳康片(桂枝茯苓膠囊、消結(jié)安膠囊)治療沖任失調(diào)證乳腺增生者，較之未行辨證論治者療效更顯著。

治療乳腺增生的中成藥成分比較復(fù)雜，不能完全按病癥或者功效主治簡(jiǎn)單分類(lèi)。如乳增寧片(國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991056，深圳三順制藥有限公司)由艾葉、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子、土貝母組成，能疏肝解郁、調(diào)理沖任，主治肝郁氣滯、沖任失調(diào)引起的乳痛癥及乳腺增生等癥。故醫(yī)師治療乳腺增生時(shí)或根據(jù)中成藥方藥組成用藥或憑經(jīng)驗(yàn)用藥。

2　中成藥治療乳腺增生的臨床研究

中成藥治療乳腺增生主要能夠緩解疼痛、縮小甚至消除增生結(jié)節(jié)，改善中醫(yī)證候相關(guān)癥狀以及提高生活質(zhì)量等，有較好的治療效果，不良反應(yīng)少。

2.1療效觀察目前關(guān)于乳腺增生中成藥療效的臨床研究很多，其療效指標(biāo)：一是乳房疼痛，包括患者自覺(jué)疼痛和觸痛；二是腫塊的大小、質(zhì)地、范圍，包括臨床檢查和B超檢查所得。中成藥治療乳腺增生的療效均較好，但有效率不一。

2.1.2外用中成藥散結(jié)乳癖膏(黑龍江鶴翔制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040073)是國(guó)內(nèi)第一個(gè)外用治療女性乳腺增生的國(guó)家級(jí)新藥。張麗芬[4]用其治療氣滯血瘀型乳腺增生病，疾病綜合療效有效率86.67%，中醫(yī)癥狀療效有效率70.00%，乳房疼痛及乳房腫塊積分較治療前均明顯降低。王小平等[3]將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的乳腺增生患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予“乳腺貼”貼敷治療，而對(duì)照組給予“乳腺貼安慰劑”貼敷治療，結(jié)果治療組在乳房疼痛緩解、腫塊縮小及分布減少等方面效果明顯。竺江玲[25]將中藥研磨成末放入蠟中，高溫液化后外敷于患者乳房。竺氏認(rèn)為中藥蠟療外用貼劑的載藥量大，且藥力直透皮下，通過(guò)中藥連鎖生化反應(yīng)以及中藥的引經(jīng)靶向作用到達(dá)病變部位而發(fā)揮作用，從而達(dá)到臨床治愈目的。

2.1.3用藥原則綜合以上研究報(bào)道，筆者認(rèn)為乳腺增生中成藥不論內(nèi)服外用、無(wú)論古方新藥都必須符合臨床辨證，方可收到理想療效。首先，辨清乳腺增生中成藥功效主治，哪些具有疏肝解郁、化痰散結(jié)之效，哪些具有補(bǔ)肝腎、調(diào)沖任之效，哪些可以活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)。其次，根據(jù)患者病情癥情、實(shí)際情況及需求等，處以適宜的中成藥，包括適宜劑型的中成藥，并指導(dǎo)患者用藥。而中成藥的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)理清：一是是否有聯(lián)合用藥的必要，具有增效減毒的功效；二是是否可以聯(lián)合用藥，是否不違反“十八反”“十九畏”等，臨床應(yīng)用安全可靠；三是是否符合劑量使用標(biāo)準(zhǔn)。

2.2不良反應(yīng)中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)已經(jīng)在技術(shù)層面和管理層面受到了各方面的重視，并且已經(jīng)與中藥現(xiàn)代化進(jìn)程密不可分[26]。中藥注射劑和某些含有動(dòng)物、樹(shù)脂等敏感成分的口服藥品已經(jīng)作為國(guó)家藥品不良反應(yīng)的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象。乳腺增生中成藥的不良反應(yīng)報(bào)道十分鮮見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，北京醫(yī)院使用小金丸、西黃丸導(dǎo)致不良反應(yīng)，但主要為皮疹[27-28]。周益[29]發(fā)現(xiàn)小金膠囊治療乳腺增生引起多形性紅斑1例。房曉[30]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳癖消組不良反應(yīng)率發(fā)生率為6.17%，乳病消片組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%，主要為輕微胃腸道反應(yīng)。張金恒[31]認(rèn)為乳癖康膠囊可以引起患者白帶異常和頭暈。王小平等[3]采用“乳腺貼”治療乳腺增生96例，發(fā)生局部發(fā)癢3例、皮膚發(fā)紅6例，腫脹及皮疹均無(wú)。

3　中成藥治療乳腺增生病的實(shí)驗(yàn)研究

中成藥古方具有悠久的歷史沿革，經(jīng)歷了無(wú)數(shù)醫(yī)家的檢驗(yàn)；新藥也大都提煉于臨床經(jīng)驗(yàn)用方，使患者整體狀態(tài)或者某些癥狀得到緩解甚至完全改善，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究也印證了其療效。

3.1中成藥復(fù)方對(duì)于中成藥復(fù)方治療乳腺增生的實(shí)驗(yàn)研究主要體現(xiàn)在激素水平及乳腺形態(tài)數(shù)量的改變上。葉其正等[32]研究發(fā)現(xiàn)乳康舒膠囊顯著減小了大鼠乳腺直徑，減少了腺泡數(shù)、腺腔的平均直徑及內(nèi)分泌物，也減少血清中E2、PRL含量。在李湘奇等[33]研究中，乳癖康合劑能夠降低乳腺增生病大鼠E2、PRL及FSH含量,升高P的含量，從而抑制其腺體新生血管的形成，改善腺體的微循環(huán)而逆轉(zhuǎn)乳腺腺體的增生。西黃丸可明顯減少乳腺增生大鼠的乳房直徑和乳頭高度，明顯減少血清雌二醇水平，降低雌二醇/孕酮值[34]。梁文波等[35-36]證實(shí)西黃丸能抗自由基損傷，降低血清丙二醛含量并且提高超氧化物歧化酶活性；能抑制胸腺系數(shù)的減少和明顯增加腎上腺系數(shù)，在免疫功能調(diào)節(jié)以及興奮垂體-腎上腺軸從而發(fā)揮抗炎作用方面，均具有一定的作用；能降低乳腺增生大鼠乳腺小葉數(shù)、腺泡數(shù)、細(xì)胞增生層數(shù)以及乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張程度。朱萱萱等[37]研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓膠囊能有效地提高機(jī)體對(duì)疼痛的耐受程度,從而減輕由于乳腺增生引起的脹痛和觸痛。從激素水平上看，中成藥可降低乳腺增生者血液中雌激素，升高孕激素，調(diào)節(jié)血液中雌孕激素平衡。從藥理上分析，中成藥可以抗氧化、抗炎及提高肌體免疫力。從病理組織上看，中成藥可抑制乳腺新生血管的形成，降低乳腺小葉數(shù)、腺泡數(shù)等，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)乳腺增生，提高了中成藥治療乳腺增生的臨床可行性及可信度。

3.2中成藥單體現(xiàn)代研究表明，荔枝核提取物可抑制病鼠雌二醇受體和孕酮受體表達(dá)，促進(jìn)乳腺增生細(xì)胞凋亡，改善乳腺增生[38-39]；夏枯草能明顯抑制乳腺細(xì)胞增殖,表現(xiàn)為時(shí)間和劑量依賴性[40]；生麥芽、生山楂可以抑制催乳素分泌，改善乳腺組織結(jié)構(gòu)，使其恢復(fù)正常[41]；肉蓯蓉、仙茅、菟絲子、鹿角霜等作用效果類(lèi)似性激素，對(duì)于下丘腦-垂體軸神經(jīng)遞質(zhì)能起到調(diào)節(jié)作用；柴胡、郁金、莪術(shù)等藥物可明顯改善乳腺局部血液循環(huán)，促進(jìn)雌激素滅活，改善局部充血、水腫癥狀[42]。

4　回顧與展望

4.1乳腺增生的歷史淵源乳腺增生歸屬于中醫(yī)的“乳癖”范疇，漢代《中藏經(jīng)》最早提出“乳癖”這一概念，龔居中《外科活人定本》曰：“乳癖，此癥生于正乳之上，乃厥陰、陽(yáng)明之經(jīng)所屬也……何謂之癖，若硬而不痛，如頑核之類(lèi)?！笔状螌ⅰ叭轳薄辈∥欢ㄎ挥谌榉?，并指出該病的癥狀為乳房腫塊。 明代陳實(shí)功從病理形態(tài)到臨床特征都對(duì)乳癖進(jìn)行了準(zhǔn)確的論述，《外科正宗》記載“乳癖乃乳中結(jié)核，形如丸卵，或重墜作痛，或不痛，皮色不變，其核隨喜怒消長(zhǎng)，多由思慮傷脾，惱怒傷肝，郁結(jié)而成”，備受歷代醫(yī)家推崇。陳實(shí)功在《外科正宗》中還指出“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核，初如豆大，漸若棋子；半年一年，二載三載，不疼不癢，漸漸而大，始生疼痛”，認(rèn)為“乳癖“的發(fā)生與肝氣郁結(jié)有關(guān)。《圣濟(jì)總錄》記載“婦人以沖任為本，若失于將理，沖任不和，陽(yáng)明經(jīng)熱，或?yàn)轱L(fēng)邪所客，則氣壅不散，結(jié)聚乳間，或硬或腫，疼痛有核”，最早提出了沖任失調(diào)導(dǎo)致乳癖。

4.2中成藥治療乳腺增生的現(xiàn)狀總結(jié)近十年來(lái)文獻(xiàn)中報(bào)道治療乳腺增生的中成藥，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)數(shù)據(jù)查詢網(wǎng)可以查詢到的有小金丸30種，小金膠囊2種；乳癖散結(jié)膠囊1種，乳癖散結(jié)片1種，乳癖散結(jié)顆粒1種；逍遙丸193種，逍遙丸(濃縮丸)18種，逍遙丸(水丸)24種，加味逍遙丸42種，丹梔逍遙丸6種；乳癖消片4種，乳癖消膠囊2種，乳癖消丸1種，乳癖消顆粒1種，乳癖消貼膏1種；乳癖康片1種，乳癖康膠囊15種；紅金消結(jié)片3種，紅金消結(jié)濃縮丸1種，紅金消結(jié)膠囊1種；乳增寧膠囊3種，乳增寧片2種；桂枝茯苓丸15種，桂枝茯苓濃縮水丸1種，桂枝茯苓片1種，桂枝茯苓膠囊1種；乳康丸3種，乳康片2種，乳康顆粒1種，乳康膠囊2種，乳康軟膠囊1種；巖鹿乳康膠囊1種，巖鹿乳康片1種；乳疾靈膠囊3種，乳疾靈顆粒1種；乳腺增生口服液1種；乳腺康注射液1種；夏枯草膏14種，夏枯草顆粒3種，夏枯草口服液1種，夏枯草片1種，夏枯草膠囊1種；大黃蟲(chóng)丸22種，大黃蟲(chóng)膠囊2種，大黃蟲(chóng)片1種；西黃丸15種，西黃膠囊2種；乳癖舒片15種，乳癖舒膠囊1種；消結(jié)安口服液1種，消結(jié)安膠囊1種；乳寧片15種，乳寧丸1種，乳寧顆粒2種，乳寧膠囊10種；乳核散結(jié)片1種，乳核散結(jié)膠囊1種；乳塊消片6種，乳塊消顆粒2種，乳塊消丸1種，乳塊消濃縮丸1種，乳塊消口服液1種，乳塊消膠囊1種，乳塊消軟膠囊1種，乳塊消貼膏1種，乳塊消糖漿1種。其中，紅金消結(jié)類(lèi)和巖鹿乳康類(lèi)中成藥為彝藥，消結(jié)安類(lèi)中成藥為傣藥。查藥品說(shuō)明書(shū)，整理治療乳腺增生中成藥的功效主治，其中西黃類(lèi)和大黃蟲(chóng)類(lèi)未明確指出可以治療乳腺增生。治療肝郁氣滯型乳腺增生中成藥為乳寧類(lèi)；治療瘀血阻絡(luò)型乳腺增生中成藥為桂枝茯苓類(lèi)；治療氣滯血瘀型乳腺增生中成藥有乳癖散結(jié)類(lèi)、乳癖康類(lèi)、紅金消結(jié)類(lèi)、乳腺康類(lèi)、消結(jié)安類(lèi)、乳塊消類(lèi)；治療氣滯痰凝型乳腺增生中成藥為小金丸類(lèi)；治療肝氣郁結(jié)、毒瘀互阻型乳腺增生中成藥為乳癖舒類(lèi)；治療肝郁氣滯、沖任失調(diào)型乳腺增生中成藥為乳增寧類(lèi)；治療腎陽(yáng)不足型乳腺增生中成藥有巖鹿乳康類(lèi)；治療痰熱互結(jié)型乳腺增生中成藥為乳癖消類(lèi)；治療痰瘀互結(jié)型乳腺增生中成藥為乳疾靈類(lèi)。

中成藥治療乳腺增生具有一定的效果，通過(guò)調(diào)節(jié)沖任、疏肝解郁、化痰散結(jié)、活血化瘀等方法取得了一定的臨床研究進(jìn)展，主要表現(xiàn)在緩解患者乳房疼痛、消除疼痛、縮小甚至消除乳腺增生結(jié)節(jié)等方面。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了一些中成藥治療乳腺增生的合理性及有效性。但綜合臨床文獻(xiàn)可以看出，中成藥治療乳腺增生仍存在一些問(wèn)題：①中成藥床應(yīng)用不規(guī)范。雖然中成藥在臨床應(yīng)用廣泛，但如何根據(jù)患者不同癥狀進(jìn)行規(guī)范化治療，如何辨證用藥，包括適應(yīng)證和禁忌證都缺乏相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)及使用流程。如何把握用藥時(shí)機(jī)，根據(jù)月經(jīng)周期用藥是否真的有效，還需要大量的臨床研究。②中成藥療效不完整。大多中成藥都是在臨床經(jīng)驗(yàn)用法的基礎(chǔ)上精簡(jiǎn)而成的，劑量上也有所控制，故治療疾病的療效較中藥煎劑仍欠完整。③中成藥使用安全性欠可靠。中成藥在臨床上使用的安全性主要來(lái)自于臨床試驗(yàn)研究，而中成藥的應(yīng)用并未嚴(yán)格遵循現(xiàn)代新藥上市的流程，雖不良反應(yīng)報(bào)道較少，但中成藥的安全性仍需進(jìn)一步研究證明。④中成藥機(jī)制不明朗。中成藥大多來(lái)自于復(fù)方，關(guān)于復(fù)方的現(xiàn)代研究雖然取得了進(jìn)展，但是只限于某一些方中的某幾位中藥，關(guān)于這些中藥的單體研究也有很多成果，但不夠深入。

4.3中成藥治療乳腺增生的展望①加強(qiáng)中成藥現(xiàn)代研究。關(guān)于中成藥復(fù)方的研究、中成藥單體的研究、劑型的研究都需進(jìn)一步加強(qiáng)，明確該中成藥的治療機(jī)制，其科學(xué)性、合理性及安全性。②明確中成藥的治療優(yōu)勢(shì)。根據(jù)中成藥主成分的研究、現(xiàn)代藥理的研究及劑型的研究明確中成藥功效特質(zhì)及療效所在。中成藥哪些可以聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)療效，哪些聯(lián)合應(yīng)用可以減少不良反應(yīng)，哪些又有配伍禁忌。③提高臨床研究質(zhì)量。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要盡可能精確完善，重視質(zhì)量控制，增加研究的可行度及可信度，能夠準(zhǔn)確體現(xiàn)中成藥的療效。④建立中成藥的應(yīng)用規(guī)范。對(duì)每一個(gè)臨床醫(yī)生進(jìn)行專(zhuān)科培訓(xùn)——每一種中成藥主要針對(duì)哪種證型，該證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該種中成藥使用的時(shí)機(jī)、適應(yīng)證及禁忌證，該種中成藥的不良反應(yīng)及處理措施。

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2016-04-10