動態(tài)監(jiān)測中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值預(yù)測肝細(xì)胞癌患者全因死亡

徐邁宇，麻忠武，陳雷，陳峰

（溫州市中心醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 溫州 325000）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大惡性腫瘤，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因[1]。全身炎癥反應(yīng)被廣泛認(rèn)為是HCC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）作為評估HCC復(fù)發(fā)及預(yù)后的指標(biāo)已受到重視[2]?？刂破渌呐R床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量后，NLR增高被認(rèn)為是接受治愈性或姑息性治療的HCC患者較高復(fù)發(fā)率和較差存活率的獨(dú)立預(yù)測因子[3-5]。既往研究通常用ROC曲線尤登指數(shù)（尤登指數(shù)=敏感度+特異度-1）求得NRL臨界值，據(jù)此方法進(jìn)行分組缺乏動態(tài)變化性。本研究通過動態(tài)監(jiān)測原發(fā)性HCC患者肝部分切除術(shù)前及術(shù)后NLR變化來評估患者的全因死亡，可能更加適合于臨床實(shí)踐工作，評估患者預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)

本研究為回顧性研究，納入溫州市中心醫(yī)院2015年1月至2019年1月診斷為原發(fā)性HCC的患者。中心實(shí)驗(yàn)室檢測患者肝部分切除手術(shù)前后中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)并計(jì)算其比值，同時還檢測相關(guān)指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、白蛋白、甲胎蛋白水平。比較手術(shù)前后NLR，將NLR有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者歸入NLR差異組，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者歸入NLR無差異組。同時納入患者基線臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病、高血壓、肝硬化、門靜脈癌栓、下腔靜脈侵犯和轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等。主要終點(diǎn)事件為全因死亡。所有患者均隨訪死亡，或至2019年1月，失訪定義為患者刪失。

1.2 隨訪

我們通過審查住院和門診病歷以及直接從隨訪中獲得患者的隨訪數(shù)據(jù)?？偵嫫诙x為從HCC診斷到因任何原因死亡的時間。腫瘤特征和肝臟組織學(xué)狀態(tài)，包括肝硬化、門靜脈癌栓形成，下腔靜脈侵犯、腫瘤定位和轉(zhuǎn)移，通過CT/MRI等影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布以（±s）表示，非正態(tài)分布采用四分位數(shù)表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。生存分析探討兩組患者5年生存率；Cox回歸分析探討患者全因死亡的危險(xiǎn)因素；單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)均納入多回素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共67例患者納入本研究，其基線資料如表1所示，NLR差異組32例，NLR無差異組35例。與NLR無差異組比較，NLR差異組年齡較高，谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素及甲胎蛋白更高，白蛋白水平更低；腫瘤轉(zhuǎn)移及下腔靜脈侵犯患者更多，患者隨訪時間也更短（P＜0.05）。

2.2 終點(diǎn)事件及生存分析

隨訪期結(jié)束后，共48例（71.6%）死亡，其中NLR差異組27例（84.4%），NLR無差異組21例（60.0%）。NLR差異組全因死亡率明顯高于NLR無差異組（76%vs53%，OR2.06，95%CI1.27～9.64，P=0.024）。生存分析顯示，NLR差異組與NLR無差異組1年、3年與5年生存率分別為74.5%、46.4%、36.3%和87.2%、70.1%、61.9%。

2.3 終點(diǎn)事件危險(xiǎn)因素分析

Cox分析發(fā)現(xiàn)，在NLR差異組，NLR（每增加1個單位，HR1.50，95%CI1.18～2.06）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（每上升10個單位，HR1.02，95%CI1.01～1.15）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（每上升10個單位，HR1.01，95%CI1.00～1.09）、乳酸脫氫酶（每上升10個單位，HR1.04，95%CI1.01～1.09）、門靜脈癌栓（HR2.58，95%CI1.28～5.47），下腔靜脈侵犯（HR4.02，95%CI1.52～9.28）及轉(zhuǎn)移（HR2.72，95%CI1.24～5.855）是HCC全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在NLR無差異組，NLR（每增加1個單位，HR1.09，95%CI1.01～1.34）、門靜脈癌栓（HR1.46，95%CI1.13～5.92），下腔靜脈侵犯（HR2.63，95%CI1.27～7.42）及腫瘤轉(zhuǎn)移（HR2.16，95%CI1.38～6.31）是HCC全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素校正相關(guān)混雜因素后，術(shù)前術(shù)后NLR差異是HCC患者肝部分切除術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR2.15，95%CI1.12～9.72，P=0.019）。具體見表2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性HCC患者NLR在行肝部分切除術(shù)前術(shù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時，其全因死亡率明顯增加，因此NLR術(shù)前術(shù)后比較達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是HCC全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來越來越多的證據(jù)表明，全身炎癥反應(yīng)增加與多種癌癥的癌癥特異性存活率降低有關(guān)[6-8]。因此，人們期望通過早期的干預(yù)，尋找HCC有效的炎癥因子標(biāo)志物，以達(dá)到早期診斷及改善患者預(yù)后的目的[9]。先前的研究表明淋巴細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞的死亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移在腫瘤防御中起關(guān)鍵作用[10]。研究還表明，巡邏和浸潤淋巴細(xì)胞反映了宿主的炎癥狀態(tài)以及宿主身體發(fā)揮決定性抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力[11-12]。考慮到這些因素，目前學(xué)術(shù)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種評估炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR），以及系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)，以預(yù)測癌癥患者（包括HCC）的存活和復(fù)發(fā)情況。但是，當(dāng)前NLR預(yù)測HCC全因死亡的研究結(jié)果并不一致[13-16]。高NLR與血管侵犯，多發(fā)性腫瘤（衛(wèi)星結(jié)節(jié)）和高水平血清甲胎蛋白（400≥ng/mL）存在顯著相關(guān)。所有這三個因素，尤其是血管侵犯和多發(fā)性腫瘤都被證明是與HCC復(fù)發(fā)相關(guān)的最有力的變量并且會影響患者的長期存活[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，動態(tài)NLR變化標(biāo)志著機(jī)體炎癥狀態(tài)的波動，肝部分切除術(shù)前術(shù)后NLR有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的HCC患者全因死亡率明顯高于NLR無差異者。據(jù)我們所知，本研究是首次從動態(tài)NLR方面評估HCC患者預(yù)后。

表1 變異組與無變異組基線資料及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較

表2 NLR差異組與NLR無差異組全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

應(yīng)指出的是，本研究還存在一定的局限性。首先，本研究是回顧性，樣本量小，會產(chǎn)生潛在的偏差。其次，在我們的研究中，盡管術(shù)前術(shù)后NLR差異對HCC總體存活情況有較強(qiáng)的預(yù)后價(jià)值，但建議臨床實(shí)踐中聯(lián)合其他相關(guān)指標(biāo)綜合評估使用。第三，我們的研究中缺乏一些其他的臨床病理特征，包括包膜狀態(tài)，門靜脈高壓和TNM分期等。因此，進(jìn)一步的前瞻、科學(xué)的設(shè)計(jì)的研究應(yīng)該重點(diǎn)探討炎癥細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)與HCC預(yù)后之間的關(guān)系。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者在行肝部分切除術(shù)后NLR較術(shù)前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時，其全因死亡率明顯增加；NLR術(shù)前術(shù)后比較達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是患者術(shù)后全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NLR臨床上監(jiān)測簡單方便，且費(fèi)用較低，具有可推廣性。但鑒于本研究為回顧性研究，結(jié)果有待于大樣本、前瞻性、多中心研究證實(shí)。