腦卒中后認(rèn)知障礙的機(jī)制

代瑞蘭 溫曉妮 李芳 葉倩 陳沛 劉濤

(西安體育學(xué)院 1 2017級碩士研究生，陜西 西安 710068；2健康科學(xué)系運(yùn)動醫(yī)學(xué)教研室)

腦卒中是具有高致殘率與致死率的疾病之一〔1〕。其幸存者不僅引起感覺、運(yùn)動、言語功能障礙〔2～4〕，還可能導(dǎo)致腦卒中后認(rèn)知功能障礙(PSCI)〔5〕。而PSCI是腦卒中后最嚴(yán)重的功能障礙之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。研究報(bào)道輕度的PSCI患病率較高，特別是注意力、工作記憶和執(zhí)行功能最常受累〔6〕。目前有關(guān)PSCI的相關(guān)研究文獻(xiàn)極少，故本文就近幾年來有關(guān)PSCI的機(jī)制予以綜述，為PSCI后續(xù)的精準(zhǔn)康復(fù)奠定基礎(chǔ)。

1 大腦與認(rèn)知的關(guān)系

認(rèn)知是腦的高級功能，而大腦皮層是大腦認(rèn)知系統(tǒng)的核心。認(rèn)知主要包括視空間、執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力(計(jì)算能力)、語言(復(fù)述能力)、抽象能力、延遲回憶、定向力能力等多項(xiàng)功能〔7〕。Bota等〔8〕對大鼠皮質(zhì)區(qū)域之間的16 000個(gè)神經(jīng)軸突連接進(jìn)行了Meta分析，將大腦皮質(zhì)分為四個(gè)不對稱但又互相連接的神經(jīng)模塊即視覺、聽覺、軀體運(yùn)動、額葉-邊緣系統(tǒng)模塊。又對大鼠腦灰質(zhì)73個(gè)功能連接區(qū)域進(jìn)行矩陣采樣分析，然后將大鼠這種解剖學(xué)分布映射到人類皮層中，同時(shí)提出等效映射，認(rèn)為認(rèn)知可能由這些連接形成網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)活動產(chǎn)生〔8〕。雖然此研究未得出認(rèn)知產(chǎn)生的具體機(jī)制，但為研究認(rèn)知的細(xì)胞架構(gòu)和機(jī)制奠定了一定的數(shù)據(jù)支撐。Yang等〔9〕指出大腦穹窿完整性對PSCI(尤其是短期記憶)至關(guān)重要。此外，丘腦作為中繼站，可能主要將許多來自大腦區(qū)域的神經(jīng)信號傳遞到皮層，有助于對包括學(xué)習(xí)和記憶、抑制控制、決策和視覺定向反應(yīng)等基本認(rèn)知行為的控制，而且可能在協(xié)調(diào)端腦新皮質(zhì)、海馬、杏仁核和紋狀體不同區(qū)域之間的信號起著重要作用，這種中樞協(xié)調(diào)又會來自基底節(jié)、透明帶和皮質(zhì)前部區(qū)域的抑制及上行神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的化學(xué)調(diào)節(jié)，而且，研究表明中老年人腦萎縮越嚴(yán)重其認(rèn)知越差，尤其是執(zhí)行能力與言語能力〔10〕。而輕微腦出血與認(rèn)知障礙的相關(guān)性不如腦萎縮大，另將出血量與出血部位相比，發(fā)現(xiàn)出血部位與PSCI最相關(guān)〔11〕。

2 PSCI

2.1PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn) PSCI至今仍未有明確定義，基于患者的癥狀、影像學(xué)檢查及神經(jīng)心理學(xué)評分將其定義為不同程度腦卒中后導(dǎo)致患者一系列的認(rèn)知損害綜合征。血管性認(rèn)知障礙(VCI)是指由腦血管病的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等)、顯性腦血管病(腦梗死和腦出血等)及非顯性腦血管病(白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)引起的一組從輕度認(rèn)知損害到癡呆的綜合征〔12〕。VCI的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)連續(xù)的過程，包括了血管源性因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙由輕至重的發(fā)展過程，包括非癡呆性VCI(VCIND)、血管性癡呆(VD)和混合性癡呆(MD)。故PSCI與VCI有著不同的定義和范疇，兩者密切相關(guān)，又有所區(qū)別。PSCI要求有明確的前期血管性事件，強(qiáng)調(diào)了腦卒中與認(rèn)知損害的時(shí)間關(guān)系。VCI和混合型癡呆可以沒有腦卒中病史(如缺血性白質(zhì)病變)，但必須具備腦卒中的臨床體征(如步態(tài)異常、失禁、構(gòu)音障礙等)或影像學(xué)表現(xiàn)。腦血管病構(gòu)成VCI的病因，與PSCI存在更為密切的病因?qū)W關(guān)系，而與混合型癡呆有可能僅僅是共病關(guān)系。PSCI是VCI的重要組成部分，與VD有較大重合性，故常用腦血管病的診斷、影像學(xué)表現(xiàn)、癥狀及神經(jīng)心理學(xué)評分結(jié)合VD診斷標(biāo)準(zhǔn)來診斷PSCI?，F(xiàn)常用的四種PSCI診斷標(biāo)準(zhǔn)有：國際神經(jīng)疾患和腦卒中研究院-瑞士科學(xué)研究會(NINDS-AIREN)標(biāo)準(zhǔn)、加州AD診斷和治療中心(ADDTC)標(biāo)準(zhǔn)、精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(DSM)-V標(biāo)準(zhǔn)及國際疾病分類(ICD)-11標(biāo)準(zhǔn)。PSCI相關(guān)的篩查工具包括簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知成套測驗(yàn)(LOTCA，)、神經(jīng)行為認(rèn)知狀態(tài)測試(NCSE)、Addenbrooke改良認(rèn)知評估量表(ACE-R)、老年人認(rèn)知功能下降知情者問卷(RQCODE)等〔13～16〕。在我國常用MMSE和MoCA對PSCI患者進(jìn)行認(rèn)知功能的評估〔17〕。若MMSE評分結(jié)果≤26分和(或)MoCA ≤26分(受教育時(shí)間小于12年評估結(jié)果加1分)結(jié)合其臨床表現(xiàn)及頭顱磁共振成像診斷為PSCI，當(dāng)MMSE和MoCA結(jié)果不一致時(shí)可用神經(jīng)心理學(xué)結(jié)合一些可能的代謝標(biāo)記物〔C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腺苷-磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)的活性等〕與血清細(xì)胞因子含量輔助證實(shí)PSCI。

2.2PSCI的機(jī)制 認(rèn)知是腦的高級功能，大腦皮層是大腦認(rèn)知系統(tǒng)的核心。目前，PSCI的機(jī)制尚不十分清楚。腦卒中類別、受影響的區(qū)域、梗死的大小和位置、身體功能均會影響腦卒中幸存者的認(rèn)知狀態(tài)。Mogi等〔18〕發(fā)現(xiàn)腦淀粉樣血管病變導(dǎo)致大腦缺氧影響到大腦與外周血管系統(tǒng)，可能是造成認(rèn)知障礙最初的致病機(jī)制，但這在阿爾茨海默病患者中更常見。Kandiah等〔19〕研究表明，與腦卒中后非認(rèn)知障礙患者相比，PSCI患者額葉皮質(zhì)下區(qū)域具有更強(qiáng)的白質(zhì)高信號和更高的急性梗死負(fù)荷，并發(fā)現(xiàn)額葉皮質(zhì)區(qū)急性腔隙性梗死患者的PSCI風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.5倍。且當(dāng)存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)將會增加到11倍。Ding等〔20〕的研究表明，PSCI患者與腦卒中后非認(rèn)知障礙患者皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中功能連接的數(shù)量存在差異。雖然兩者在扣帶回與前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和左側(cè)海馬中的功能連接數(shù)量較正常人均明顯降低，但是PSCI者在這些部位的功能連接數(shù)量更低。Li等〔21〕對PSCI的大鼠模型研究得出，大鼠腦卒中后30 d并未有其海馬中神經(jīng)元丟失及突觸標(biāo)記物的改變，但海馬中長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)在其腦卒中后30 d減少。而通過阻斷膽堿能受體可預(yù)防這種長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)抑制的損害。故膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的損害與PSCI產(chǎn)生機(jī)制有關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)PSCI(空間學(xué)習(xí)和記憶的進(jìn)行性下降)與海馬長時(shí)程增強(qiáng)的抑制、膽堿能神經(jīng)傳遞速度的升高及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶活化被抑制相關(guān)〔21〕。

2.3PSCI的危險(xiǎn)因素 患PSCI的風(fēng)險(xiǎn)與多種因素有關(guān)。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)中提到的年齡與教育水平均與PSCI風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。研究表明，65歲以后PSCI的發(fā)病率隨時(shí)間成指數(shù)增長，而教育水平與PSCI風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚存在爭議，這一因素可能會對患者認(rèn)知的表達(dá)產(chǎn)生影響。受過高等教育的人會具有更好的認(rèn)知表現(xiàn)〔22〕，但教育水平對PSCI發(fā)病率與發(fā)展速度無關(guān)。職業(yè)也會影響PSCI發(fā)病率：行政職位高的人員其認(rèn)知能力下降明顯高于其他職業(yè)〔23〕，具體原因尚不明確。Douiri等〔24〕提出在體力勞動者中PSCI的患病率較高。此外，心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、心房顫動亦會增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Gottesman等〔25〕研究得出大腦白質(zhì)疏松癥與PSCI密切相關(guān)，而腦白質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素受年齡、血壓和吸煙的影響，其中高血壓是最重要的危險(xiǎn)因素。Li等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)年齡越大、受教育程度越低、高血壓、較短總睡眠時(shí)間、夜間缺氧程度越大、腦白質(zhì)疏松癥越厲害，PSCI患病率會越高。但因此研究樣本量不大且缺乏長期隨訪等缺陷，故夜間缺氧程度、較短總睡眠時(shí)間與PSCI的相關(guān)性還待進(jìn)一步證實(shí)。He等〔26〕發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中早期血壓較低或較高均會增加腦卒中后3個(gè)月PSCI風(fēng)險(xiǎn)，若將收縮壓/舒張壓維持在143～158/93～102 mmHg的水平可能有利于減少PSCI的發(fā)生。Lim等〔27〕研究了血糖變異性對腦卒中后急性期患者認(rèn)知障礙的影響，發(fā)現(xiàn)腦卒中后急性期的血糖變異性與高血糖是PSCI新的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)因子，監(jiān)測血糖指數(shù)并控制其在缺血性腦卒中急性期的變異性可能有助于預(yù)防不良的認(rèn)知后果。但是，其研究結(jié)果與實(shí)驗(yàn)不具備絕對的因果關(guān)系，其結(jié)論還待進(jìn)一步研究。Sibolt等〔28〕指出復(fù)發(fā)性腦卒中或現(xiàn)有腦部病變會增加PSCI的患病率。首次腦卒中首發(fā)PSCI的患病率約為10%，復(fù)發(fā)性腦卒中PSCI患病率為30%，這表明復(fù)發(fā)性腦卒中會增加PSCI風(fēng)險(xiǎn)，且復(fù)發(fā)性腦卒中可能會成為PSCI惡化的基礎(chǔ)。性別也可能是影響PSCI的危險(xiǎn)因子，較女性而言，男性糖尿病患者患PSCI的風(fēng)險(xiǎn)較大〔29〕。Cho等〔30〕研究表明，PSCI中的記憶障礙不僅與性別有關(guān)，還與梗死部位有關(guān)。Guo等〔31〕第1次將顱內(nèi)動脈狹窄作為前提探討血清CRP濃度對漢族人PSCI的影響，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)較高的血清CRP濃度水平與我國漢族人顱內(nèi)動脈狹窄(ICAS)患者缺血性腦卒中后的認(rèn)知能力下降有關(guān)，在漢族非ICAS PSCI人群中并未有這種相關(guān)性。但在其他種族群體中有沒有這種關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。新加坡學(xué)者創(chuàng)立了PSCI的“CHANGE”風(fēng)險(xiǎn)評分檢測方法，證明了“CHANGE”評分在篩查缺血性腦卒中幸存者發(fā)展為PSCI風(fēng)險(xiǎn)的可能性是可靠的〔32〕。有學(xué)者對國際腦卒中檔案的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出，除其他因素外，初始腦卒中后患腿癱瘓是腦卒中3年后患PSCI的重要原因〔33〕，但具體機(jī)制不明。這可能與患者心理因素有關(guān)。

2.4血清細(xì)胞因子、代謝物與某些酶的改變與罹患PSCI的風(fēng)險(xiǎn) Zhang等〔34〕研究得出PSCI大鼠海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)的減少可能加重認(rèn)知障礙，然而，認(rèn)知障礙的程度并不能通過海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平準(zhǔn)確反映出來。認(rèn)知與代謝密切相關(guān)，AMPK是能量代謝中的重要活性酶。AMPK的活性也被證明與人的認(rèn)知功能具有相關(guān)性，其活性降低會增加PSCI的風(fēng)險(xiǎn)〔35〕。Thomas等〔36〕研究了腦卒中后1個(gè)月內(nèi)患者吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)的活性與外周血中犬尿氨酸/色氨酸(K/T)的濃度比發(fā)現(xiàn)，K/T比越高患者M(jìn)MSE得分越低。所以吲哚胺2，3-雙加氧酶炎癥反應(yīng)可能與PSCI的發(fā)展有關(guān)，K/T比值可能是PSCI一個(gè)重要的臨床標(biāo)志物。還有研究證明氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物丙二醛(MDA)和8-羥基脫氧鳥苷(OHdG)與早期PSCI有關(guān)〔37〕。研究人員發(fā)現(xiàn)在PSCI與腦卒中后非認(rèn)知障礙患者中，血清8-OHdG和MDA水平是前者的獨(dú)立標(biāo)志物且MDA和8-OHdG水平與腦卒中后1個(gè)月發(fā)生PSCI有關(guān)。 Huang等〔38〕研究得出，血清microRNA-132的表達(dá)與PSCI存在顯著相關(guān)性，microRNA-132可能是PSCI的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物。由于該研究存在樣本量小等局限，結(jié)論有待進(jìn)一步考證。Kulesh等〔39〕對PSCI患者腦卒中后非認(rèn)知障患者的血清細(xì)胞因子水平比較發(fā)現(xiàn)，PSCI組患者血清中白細(xì)胞介素(IL)-10水平高于腦卒中后非認(rèn)知障礙組，與正常認(rèn)知和梗死面積最大的腦卒中患者相比，行為性認(rèn)知功能障礙的患者血清IL-1β、IL-10，IL-6濃度升高，同側(cè)丘腦部分各向異性降低。血清中離子水平低也可能會增加患PSCI的可能。Tu等〔40〕利用二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)入院時(shí)低水平血清Mg2+與1個(gè)月PSCI發(fā)生之間存在顯著相關(guān)性。Liu等〔41〕將腦卒中后非認(rèn)知障礙與PSCI患者的血清代謝物作比較，得出了3種診斷PSCI的候選生物標(biāo)志物即谷氨酰胺、犬尿氨酸和LysoPC(18：2)。研究人員通過二元Logistic回歸分析與受試者工作特征(ROC)曲線分析發(fā)現(xiàn)它們的組合對受試者中患PSCI的診斷靈敏度為95%，特異性為90%〔41〕，使用血清代謝物標(biāo)記對腦卒中患者的認(rèn)知障礙進(jìn)行分層，這對于理解病理機(jī)制和確定PSCI患者的適當(dāng)治療方案也具有重要意義。

PSCI不僅降低了腦卒中患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也嚴(yán)重限制了患者其他功能的恢復(fù)。因此改善腦卒中后患者的認(rèn)知狀態(tài)(尤其是注意力、理解能力與執(zhí)行能力)是PSCI患者功能康復(fù)的基礎(chǔ)。雖然PSCI是目前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。但有關(guān)PSCI的產(chǎn)生機(jī)制至今未有明確定論，亦未有一種血清標(biāo)記物被定義是決定認(rèn)知功能的關(guān)鍵因素，而神經(jīng)影像學(xué)參數(shù)也不能揭示認(rèn)知變化的病理生理過程，所以正確識別認(rèn)知領(lǐng)域特有的危險(xiǎn)因子、找到PSCI的發(fā)病機(jī)制對研發(fā)新的認(rèn)知康復(fù)干預(yù)手段、改善認(rèn)知具有重要臨床意義。